Protocollo antietà per ovociti

L'invecchiamento degli ovociti si riferisce al processo naturale attraverso il quale gli ovociti di una donna invecchiano nel tempo. Questa non è una sorpresa perché quando invecchiamo, lo fanno anche tutte le cellule che nascono con noi. L’invecchiamento degli ovociti è la principale causa di infertilità per le donne nelle fasce di età più anziane.

Man mano che gli ovociti invecchiano, affrontano cambiamenti cellulari che rendono più difficile il concepimento. Questi cambiamenti cellulari possono includere:

1. Danni al DNA: Nel corso del tempo, gli ovociti accumulano danni al DNA, che possono portare ad un aumento del rischio di anomalie cromosomiche negli embrioni.

2. Disfunzione mitocondriale: I mitocondri sono gli organelli che producono energia nelle cellule. L’invecchiamento degli ovociti può provocare disfunzioni mitocondriali, che possono influenzare l’approvvigionamento energetico necessario per la fecondazione e lo sviluppo iniziale dell’embrione.

3. Declino in quantità e qualità: Man mano che le donne invecchiano, il numero di ovociti vitali diminuisce e quelli rimanenti possono presentare anomalie strutturali o funzionalità compromessa, riducendo le possibilità di riuscita della fecondazione e di un sano sviluppo dell'embrione.

4. Accorciamento dei telomeri: I telomeri sono cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi. L’invecchiamento degli ovociti è associato all’accorciamento dei telomeri, che può influire sulla capacità degli ovociti di dividersi correttamente durante la fecondazione.

5. Effetti cumulativi: Questi cambiamenti cellulari possono accumularsi nel tempo, rendendo più difficile per le donne anziane concepire in modo naturale e aumentando la probabilità di complicazioni della gravidanza.

In sintesi, l'invecchiamento degli ovociti a livello cellulare comporta una serie di cambiamenti biologici che influenzano la qualità, la quantità e la funzionalità degli ovuli di una donna, contribuendo al declino della fertilità correlato all'età e a un aumento del rischio di problemi correlati alla gravidanza. E se potessimo rallentare questo processo e magari invertirlo un po'? Non sorprende che molte donne in fasce di età avanzata soffrano di infertilità e si rivolgano agli ovuli donati come opzione alternativa.

Al Centro IVF di Cipro Nord ci siamo concentrati sulla gravidanza nelle fasce di età più avanzate offrendo trattamenti come PRP ovarico, Terapia sostitutiva mitocondriale, Ciclo di fecondazione in vitro in tandem E FIV con ovociti donati. Tuttavia, stiamo ora introducendo un protocollo innovativo in grado di combattere il declino della fertilità femminile associato all’età e di migliorare sia il conteggio che la qualità degli ovociti nelle donne nelle fasce di età più avanzate. Per molti anni, l’integrazione con DHEA, mioinositolo o supporto antiossidante è stata il pilastro per il trattamento delle donne con ridotta funzionalità ovarica. Negli ultimi anni abbiamo riscontrato alcuni benefici con l’uso dell’ormone umano della crescita, ma anche la sua portata è stata piuttosto limitata.

I recenti progressi nella ricerca anti-invecchiamento ci forniscono una conoscenza più approfondita su come funzionano le nostre cellule e, più specificamente, sul perché non funzionano. Al centro dell’invecchiamento cellulare si trovano i cambiamenti epigenetici e il danno cellulare nel tempo. L’invecchiamento cellulare può essere rallentato o addirittura invertito in una certa misura con interventi in grado di annullare il danno acquisito nel tempo. La ricerca anti-età attualmente ruota attorno al ruolo delle sirtuine, del NAD+ e dei senolitici quando si tratta di promuovere la salute cellulare e la longevità.

Sirtuine sono un gruppo di proteine (nello specifico, da SIRT1 a SIRT7) che svolgono un ruolo cruciale nella salute e nella longevità cellulare e sono spesso associate a processi anti-invecchiamento. Ecco come funzionano nel contesto dell'antietà:

1. Riparazione del DNA: Le sirtuine sono coinvolte nella riparazione del DNA danneggiato, che è un fattore chiave nell'invecchiamento. Aiutano a mantenere l'integrità del codice genetico e prevengono le mutazioni che possono portare a disfunzioni cellulari e invecchiamento.

2. Difesa cellulare: Le sirtuine promuovono i meccanismi di difesa cellulare, come l'autofagia, che è il processo di rimozione dei componenti cellulari danneggiati o disfunzionali. Questo aiuta a mantenere la salute e la funzionalità cellulare.

3. Regolazione genetica: Le sirtuine influenzano l'espressione genetica modificando gli istoni, che sono proteine che impacchettano il DNA. Deacetilando gli istoni, le sirtuine possono accendere o spegnere i geni, regolando vari processi come il metabolismo, l’infiammazione e la risposta allo stress.

4. Percorsi di longevità: Le sirtuine sono collegate a percorsi come il sistema NAD+ (nicotinamide adenina dinucleotide), che è cruciale per il metabolismo energetico e la funzione cellulare. L’attivazione delle sirtuine con composti come il resveratrolo o la restrizione calorica può potenzialmente prolungare la durata della vita.

5. Risposta allo stress cellulare: Le sirtuine sono coinvolte nella risposta del corpo a vari stress, come lo stress ossidativo e il danno al DNA. Migliorando la risposta cellulare allo stress, possono aiutare a proteggere le cellule dai danni legati all’età.

In sintesi, le sirtuine sono importanti regolatori di vari processi cellulari che possono avere un impatto sull’invecchiamento. L’attivazione delle sirtuine attraverso scelte di vita o potenziali terapie è una strada promettente per la ricerca anti-invecchiamento, poiché possono aiutare a mantenere la salute cellulare e potenzialmente prolungare la durata della vita. La ricerca sugli animali mostra che l'attivazione delle sirtuine può prolungare la durata della vita di quasi 30%. Tuttavia, è importante notare che, sebbene le sirtuine mostrino benefici sostanziali negli studi sugli animali, il loro ruolo nell’invecchiamento umano è ancora un’area di ricerca in corso.

Sia gli studi clinici sugli animali che quelli sull’uomo mostrano prove di un miglioramento della conta e della qualità degli ovociti nei trattamenti di fecondazione in vitro^1,2,3 dopo l'attivazione delle vie delle sirtuine.

Nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) è un coenzima che svolge un ruolo vitale in vari processi cellulari. Il NAD+ è una molecola critica nei processi cellulari legati alla produzione di energia, alla riparazione del DNA e alla segnalazione cellulare. I suoi livelli e una corretta regolamentazione sono essenziali per il mantenimento della salute cellulare e i ricercatori stanno esplorando modi per modulare i livelli di NAD+ come potenziale strategia per promuovere la longevità e combattere le malattie legate all’età.

Recenti studi clinici sugli animali e sull'uomo mostrano una significativa correlazione positiva con l'aumento dei livelli di NAD+ (attraverso l'integrazione) e il miglioramento della fertilità come risultato del miglioramento dei parametri degli ovociti come conteggio, qualità e capacità di fecondazione^4,5.

La ricerca scientifica e il lavoro clinico mostrano un chiaro vantaggio nei risultati della fecondazione in vitro, fornendo supporto alle affermazioni sulla rigenerazione cellulare e sul miglioramento della longevità che sono stati attribuiti all’attivazione dei percorsi sirtuina-NAD+.

Basandoci su prove scientifiche, abbiamo progettato un protocollo specifico per l’anti-invecchiamento degli ovociti presso il Centro IVF di Cipro Nord. Questo protocollo prevede l'attivazione delle sirtuine attraverso alcuni cambiamenti dello stile di vita come il digiuno intermittente e integratori che attivano le sirtuine per la durata delle parti rilevanti dell'oogenesi. Allo stesso modo, il nostro protocollo prevede l’aumento dei livelli cellulari di NAD+ tramite integrazione orale e flebo IV prima della procedura di fecondazione in vitro.

Questo protocollo è adatto soprattutto alle donne in fasce di età più avanzate (37+) che hanno un'attività ovarica ridotta o una storia di cicli di fecondazione in vitro falliti a causa della qualità degli ovociti. Il protocollo di ogni paziente può variare leggermente a seconda della sua valutazione ovarica. Pertanto, il protocollo di integrazione specifico viene fornito una volta che i nostri medici valutano la tua funzione riproduttiva. Come idea generale, il tuo protocollo dovrebbe includere alcuni o tutti i seguenti elementi:

1. Vitamina D

La vitamina D, una vitamina liposolubile sintetizzata principalmente nella pelle in seguito all'esposizione alla luce solare, svolge un ruolo essenziale nell'omeostasi del calcio e nella funzione immunitaria. Ricerche recenti hanno scoperto la sua importanza nella salute riproduttiva, in particolare per quanto riguarda l'oogenesi, la qualità degli ovociti e gli esiti della gravidanza. I recettori della vitamina D (VDR) sono espressi nelle ovaie umane, suggerendo un ruolo diretto nella funzione ovarica (Irani & Merhi, 2014). La vitamina D sembra influenzare la maturazione dei follicoli regolando i livelli dell'ormone antimulleriano (AMH), un marcatore della riserva ovarica (Paffoni et al., 2014). Inoltre, studi hanno indicato che livelli più elevati di vitamina D sono associati a una migliore qualità degli ovociti e a tassi di fecondazione nelle donne sottoposte a fecondazione in vitro (Rudick et al., 2012). Il ruolo della vitamina D nella qualità degli ovociti è in parte dovuto alle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, che proteggono gli ovociti dallo stress ossidativo. Diversi studi hanno dimostrato che livelli adeguati di vitamina D sono anche collegati a migliori risultati della gravidanza. Ad esempio, concentrazioni sieriche più elevate di vitamina D sono state associate a tassi più elevati di gravidanza clinica e di nati vivi nelle donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (ART) (Rudick et al., 2012). Inoltre, la carenza di vitamina D è stata collegata a complicazioni della gravidanza come preeclampsia, diabete gestazionale e parto pretermine (Bodnar et al., 2007).

2. Mononucleotide di nicotinamide (NMN)

Il nicotinamide mononucleotide (NMN) è un precursore del NAD+ (nicotinamide adenina dinucleotide), un coenzima coinvolto nel metabolismo energetico cellulare e nella riparazione del DNA. I livelli di NAD+ diminuiscono naturalmente con l'età, il che può compromettere la qualità e la fertilità degli ovociti (Imai e Guarente, 2014). È stato dimostrato che il NMN migliora la funzione mitocondriale e la produzione di energia all'interno degli ovociti, il che è fondamentale per la loro maturazione e sviluppo (Bertoldo et al., 2020). Studi su modelli animali hanno dimostrato che l'integrazione di NMN può ringiovanire gli ovociti invecchiati ripristinando l'attività mitocondriale e aumentando i livelli di NAD+, portando a una migliore qualità degli ovociti (Bertoldo et al., 2020). Ciò è particolarmente rilevante nelle donne anziane, dove la disfunzione mitocondriale contribuisce al calo della fertilità. Sebbene gli studi clinici sull'uomo siano ancora limitati, studi sugli animali suggeriscono che l'integrazione di NMN può migliorare la fertilità e gli esiti della gravidanza. Migliorando la funzione mitocondriale e riducendo il danno ossidativo, l'NMN aiuta a preservare la qualità degli ovociti, portando a un migliore sviluppo dell'embrione e a tassi di gravidanza più elevati (Bertoldo et al., 2020). Questi risultati sono promettenti per le donne che sperimentano un declino della fertilità correlato all'età.

3. Fisetina

La fisetina è un flavonoide naturale presente in vari frutti e verdure. Ha potenti proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e senolitiche, il che significa che aiuta a eliminare le cellule senescenti, che si accumulano con l'età e contribuiscono all'invecchiamento riproduttivo (Yousefzadeh et al., 2018).

Le proprietà antiossidanti della fisetina aiutano a proteggere gli ovociti dallo stress ossidativo, un fattore importante che contribuisce all'invecchiamento degli ovociti e al declino della qualità. Lo stress ossidativo può danneggiare il DNA e i mitocondri all'interno degli ovociti, portando ad anomalie cromosomiche (Liu et al., 2020). Riducendo il danno ossidativo e liberando le cellule senescenti, la fisetina può supportare una maturazione più sana degli ovociti e migliorarne la qualità (Yousefzadeh et al., 2018). Sebbene la ricerca sugli effetti diretti della fisetina sui risultati della gravidanza sia ancora nelle sue fasi iniziali, la sua capacità di ridurre l'infiammazione e lo stress ossidativo può migliorare la salute riproduttiva generale. Gli studi suggeriscono che la riduzione delle cellule senescenti nell'ambiente ovarico può portare a un migliore sviluppo follicolare, il che potrebbe avere un impatto positivo sui risultati della gravidanza (Liu et al., 2020).

4. Glicina e N-acetilcisteina (GlyNAC)

La glicina è un aminoacido condizionatamente essenziale con ruoli nella sintesi del collagene, nell'antiossidazione e nella regolazione metabolica. La N-acetilcisteina (NAC) è un precursore del glutatione, uno degli antiossidanti più potenti del corpo, che svolge un ruolo fondamentale nella protezione delle cellule dallo stress ossidativo.

La glicina e la NAC possono lavorare in sinergia per migliorare la qualità degli ovociti mitigando lo stress ossidativo e supportando la salute mitocondriale. La NAC aiuta ad aumentare i livelli di glutatione intracellulare, che proteggono direttamente gli ovociti dai danni ossidativi (Elizur et al., 2009). Lo stress ossidativo è particolarmente dannoso durante l'oogenesi, portando a una qualità degli ovociti più scadente e a un aumento delle anomalie cromosomiche (Guerin et al., 2001). La glicina, d'altra parte, aiuta a stabilizzare il potenziale della membrana mitocondriale e può aiutare a mantenere i livelli di calcio intracellulare, che sono fondamentali per la maturazione e la fecondazione degli ovociti (Yoon et al., 2014). La NAC è stata studiata nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), dove è stato dimostrato che migliora i tassi di ovulazione e gli esiti della gravidanza riducendo la resistenza all'insulina e lo stress ossidativo (Fulghesu et al., 2002). Inoltre, il ruolo della glicina nella protezione cellulare e le sue proprietà antiossidanti possono contribuire a migliorare la qualità degli embrioni e ad aumentare i tassi di impianto nelle tecniche di procreazione assistita (Yoon et al., 2014).

5. Acido alfa-lipoico (ALA)

L'acido alfa-lipoico (ALA) è un potente antiossidante coinvolto nel metabolismo energetico mitocondriale e nella riduzione dello stress ossidativo. È sia idrosolubile che liposolubile, il che gli consente di agire sia all'interno della membrana cellulare che nel citoplasma (Packer et al., 1995).

È stato dimostrato che l'ALA migliora la funzione mitocondriale, che è fondamentale per la qualità degli ovociti e la produzione di energia durante l'oogenesi. Agisce come cofattore per gli enzimi mitocondriali, aiutando a generare ATP, l'energia necessaria per la maturazione degli ovociti (Güney et al., 2015). Riducendo lo stress ossidativo, l'ALA aiuta anche a preservare l'integrità del DNA degli ovociti e delle strutture cellulari (Jiang et al., 2020). La capacità dell'ALA di migliorare la funzione mitocondriale e ridurre il danno ossidativo può migliorare la qualità dell'embrione e aumentare i tassi di successo della gravidanza nell'ART. Gli studi suggeriscono che l'integrazione di ALA può migliorare la risposta ovarica nelle donne con una ridotta riserva ovarica, portando a una migliore qualità degli ovociti e a maggiori possibilità di concepimento (Güney et al., 2015).

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Riferimenti

1. Okamoto, N. et al. (2022) "Il trattamento a breve termine con resveratrolo ha ripristinato la qualità degli ovociti nei topi anziani", Invecchiamento, 14(14), pp. 5628–5640. doi:10.18632/invecchiamento.204157.

2. Vo, KC, Sato, Y. e Kawamura, K. (2023) "Miglioramento della qualità degli ovociti attraverso la via di segnalazione sirt", Medicina e biologia della riproduzione, 22(1). doi:10.1002/rmb2.12510.

3. Iljas, JD, Wei, Z. e Homer, HA (2020) "SIRT1 sostiene la fertilità femminile rallentando il declino correlato all'età nella qualità degli ovociti necessaria per lo sviluppo dell'embrione post-fecondazione", Cellula di invecchiamento, 19(9). doi:10.1111/acel.13204.

4. Pollard, C.-L. et al. (2022) "NAD+, sirtuine e parpe: potenziare la competenza di sviluppo degli ovociti", Giornale di riproduzione e sviluppo, 68(6), pp. 345–354. doi:10.1262/jrd.2022-052.

5. Bertoldo, MJ et al. (2020) "La ricostituzione del NAD+ salva la fertilità femminile durante l'invecchiamento riproduttivo", Rapporti di cella, 30(6). doi:10.1016/j.celrep.2020.01.058.

6. Bodnar, LM, Catov, JM, Zmuda, JM, Cooper, ME, Parrott, MS, Roberts, JM, &

7. Marazita, ML (2007). Livelli di vitamina D nel siero materno e risultati della gravidanza. American Journal of Obstetrics and Gynecology*, 197(3), 1-7.

8. Elizur, SE, Lebovich, M., Sellman, L., Agarwal, A., & Ashok, A. (2009). Supplementazione di N-acetilcisteina nella PCOS. *Reproductive BioMedicine*, 18(5), 61-70.

9. Fulghesu, AM, Ciampelli, M., Muzj, G., Belosi, C., Selvaggi, L., Lanzone, A., & Apa, R. (2002). Il trattamento con N-acetilcisteina migliora la sensibilità all'insulina. *Fertility and Sterility*, 77(6), 1128-1135.

10. Güney, M., Oral, B., Karahan, N., Mungan, T., & Kapucuoglu, N. (2015). L'acido alfa-lipoico migliora la qualità degli ovociti e la funzione mitocondriale. *Fertility and Sterility*, 91(6), 2563-2569.

11. Irani, M., & Merhi, Z. (2014). Vitamina D e oogenesi: un potenziale ruolo nella funzione ovarica. *Reproductive Biology and Endocrinology*, 12, 86.

12. Jiang, H., Tian, S., & Zheng, S. (2020). Effetti antiossidanti dell'acido alfa-lipoico sulla salute mitocondriale nella riproduzione. *Mitochondrion*, 51, 1-8.

13. Liu, B., Zhou, Z., Zhou, W., Lin, J., & Zhou, Y. (2020). Effetti della fisetina sull'invecchiamento degli ovociti e sulla funzione mitocondriale. *Journal of Cellular Physiology*, 235(1), 153-162.

14. Packer, L., Witt, EH, & Tritschler, HJ (1995). Acido alfa-lipoico come antiossidante biologico. *Free Radical Biology and Medicine*, 19(2), 227-250.

15. Paffoni, A., Ferrari, S., Viganò, P., Pagliardini, L., Papaleo, E., Candiani, M., & Fedele, L. (2014). Stato della vitamina D e riserva ovarica