Протокол против старения ооцитов

Старение ооцитов — это естественный процесс, в результате которого женские яйцеклетки (ооциты) стареют с течением времени. Это неудивительно, потому что по мере того, как мы становимся старше, стареют и все клетки, которые рождаются вместе с нами. Старение ооцитов является основной причиной бесплодия у женщин старшего возраста.

По мере старения ооцитов в них происходят клеточные изменения, которые затрудняют зачатие. Эти клеточные изменения могут включать:

1. Повреждение ДНК: Со временем в ооцитах накапливаются повреждения ДНК, что может привести к повышенному риску хромосомных аномалий у эмбрионов.

2. Митохондриальная дисфункция: Митохондрии — это производящие энергию органеллы в клетках. Старение ооцитов может привести к дисфункции митохондрий, что может повлиять на обеспечение энергией, необходимой для оплодотворения и раннего развития эмбриона.

3. Снижение количества и качества: С возрастом женщины количество жизнеспособных ооцитов уменьшается, а оставшиеся могут иметь структурные аномалии или нарушения функций, что снижает шансы на успешное оплодотворение и развитие здорового эмбриона.

4. Укорочение теломер: Теломеры представляют собой защитные колпачки на концах хромосом. Старение ооцитов связано с укорочением теломер, что может повлиять на способность ооцитов правильно делиться во время оплодотворения.

5. Кумулятивные эффекты: эти клеточные изменения могут накапливаться с течением времени, что затрудняет естественное зачатие у пожилых женщин и увеличивает вероятность осложнений беременности.

Подводя итог, можно сказать, что старение ооцитов на клеточном уровне включает в себя ряд биологических изменений, которые влияют на качество, количество и функциональность женских яйцеклеток, способствуя возрастному снижению фертильности и повышению риска проблем, связанных с беременностью. Что, если мы сможем замедлить этот процесс и, возможно, немного обратить его вспять? Неудивительно, что многие женщины в пожилом возрасте страдают бесплодием и обращаются к донорским яйцеклеткам как к альтернативному варианту.

В Центре ЭКО Северного Кипра мы уделяем особое внимание беременности в более старшем возрасте, предлагая такие методы лечения, как PRP яичников, Митохондриальная заместительная терапия, тандемный цикл ЭКО и ЭКО с донорскими яйцеклетками. Однако сейчас мы представляем революционный протокол, который может бороться с возрастным снижением женской фертильности и улучшить как количество, так и качество яйцеклеток у женщин в более старших возрастных группах. В течение многих лет добавки с ДГЭА, миоинозитолом или антиоксидантной поддержкой были основой лечения женщин со сниженной функцией яичников. В последние годы мы увидели некоторые преимущества от использования гормона роста человека, но его эффективность также была весьма ограниченной.

Последние достижения в исследованиях в области борьбы со старением дают нам более глубокие знания о том, как функционируют наши клетки и, в частности, почему они дисфункционируют. В основе клеточного старения лежат эпигенетические изменения и повреждение клеток с течением времени. Клеточное старение можно замедлить или даже в некоторой степени обратить вспять с помощью вмешательств, которые могут устранить ущерб, нанесенный с течением времени. Исследования в области борьбы со старением в настоящее время вращаются вокруг роли сиртуинов, НАД+ и сенолитиков в укреплении здоровья клеток и долголетия.

Сиртуины представляют собой группу белков (в частности, от SIRT1 до SIRT7), которые играют решающую роль в здоровье клеток и долголетии и часто связаны с процессами борьбы со старением. Вот как они действуют в контексте борьбы со старением:

1. Восстановление ДНК: Сиртуины участвуют в восстановлении поврежденной ДНК, что является ключевым фактором старения. Они помогают поддерживать целостность генетического кода и предотвращают мутации, которые могут привести к клеточной дисфункции и старению.

2. Сотовая защита: Сиртуины способствуют клеточным защитным механизмам, таким как аутофагия, которая представляет собой процесс удаления поврежденных или дисфункциональных клеточных компонентов. Это помогает поддерживать здоровье и функциональность клеток.

3. Генная регуляция: Сиртуины влияют на экспрессию генов, модифицируя гистоны, которые представляют собой белки, упаковывающие ДНК. Деацетилируя гистоны, сиртуины могут включать или выключать гены, регулируя различные процессы, такие как обмен веществ, воспаление и реакция на стресс.

4. Пути долголетия: Сиртуины связаны с такими путями, как система НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид), которая имеет решающее значение для энергетического метаболизма и клеточных функций. Активация сиртуинов с помощью таких соединений, как ресвератрол или ограничение калорий, потенциально может продлить продолжительность жизни.

5. Клеточная реакция на стресс: Сиртуины участвуют в реакции организма на различные стрессы, такие как окислительный стресс и повреждение ДНК. Усиливая клеточную реакцию на стресс, они могут помочь защитить клетки от возрастных повреждений.

Таким образом, сиртуины являются важными регуляторами различных клеточных процессов, которые могут влиять на старение. Активация сиртуинов посредством выбора образа жизни или потенциальных методов лечения является многообещающим направлением исследований в области борьбы со старением, поскольку они могут помочь поддерживать здоровье клеток и потенциально продлить продолжительность жизни. Исследования на животных показывают, что активация сиртуинов может продлить продолжительность жизни почти на 30%. Тем не менее, важно отметить, что, хотя сиртуины показывают существенные преимущества в исследованиях на животных, их роль в старении человека все еще остается областью продолжающихся исследований.

Клинические исследования как на животных, так и на людях демонстрируют доказательства улучшения количества и качества ооцитов при лечении ЭКО.^1,2,3 после активации сиртуиновых путей.

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) — это кофермент, который играет жизненно важную роль в различных клеточных процессах. НАД+ является важной молекулой в клеточных процессах, связанных с производством энергии, восстановлением ДНК и передачей сигналов в клетках. Его уровни и правильная регуляция необходимы для поддержания здоровья клеток, и исследователи изучают способы модуляции уровней НАД+ в качестве потенциальной стратегии обеспечения долголетия и борьбы с возрастными заболеваниями.

Недавние клинические исследования на животных и людях показывают значительную положительную корреляцию с повышенным уровнем НАД+ (за счет добавок) и улучшением фертильности в результате улучшения параметров ооцитов, таких как количество, качество и способность к оплодотворению.^4,5.

Научные исследования и клинические исследования показывают явное преимущество в результатах ЭКО, подтверждая утверждения о клеточной регенерации и увеличении продолжительности жизни, которые объясняются активацией путей сиртуин-НАД+.

Опираясь на научные данные, мы разработали специальный протокол борьбы со старением яйцеклеток в Центре ЭКО Северного Кипра. Этот протокол включает активацию сиртуинов посредством определенных изменений образа жизни, таких как периодическое голодание, а также добавок, активирующих сиртуины, на протяжении соответствующих этапов оогенеза. Аналогичным образом, наш протокол включает повышение уровня NAD+ в клетках с помощью пероральных добавок, а также внутривенного капельного введения перед процедурой ЭКО.

Этот протокол в основном подходит женщинам в более зрелом возрасте (37+), у которых снижена активность яичников или в анамнезе есть неудачные циклы ЭКО из-за качества ооцитов. Протокол каждого пациента может немного отличаться в зависимости от оценки состояния яичников. Поэтому конкретный протокол приема добавок предоставляется после того, как наши врачи оценят вашу репродуктивную функцию. В целом ваш протокол будет включать некоторые или все из следующих пунктов:

1. Витамин D

Витамин D, жирорастворимый витамин, в основном синтезируемый в коже под воздействием солнечного света, играет важную роль в гомеостазе кальция и иммунной функции. Недавние исследования выявили его важность для репродуктивного здоровья, особенно в отношении оогенеза, качества ооцитов и результатов беременности. Рецепторы витамина D (VDR) экспрессируются в яичниках человека, что предполагает прямую роль в функции яичников (Irani & Merhi, 2014). Витамин D, по-видимому, влияет на созревание фолликулов, регулируя уровни антимюллерова гормона (АМГ), маркера овариального резерва (Paffoni et al., 2014). Более того, исследования показали, что более высокие уровни витамина D связаны с лучшим качеством ооцитов и показателями оплодотворения у женщин, проходящих ЭКО (Rudick et al., 2012). Роль витамина D в качестве ооцитов частично обусловлена его противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, которые защищают ооциты от окислительного стресса. Несколько исследований показали, что адекватные уровни витамина D также связаны с улучшением результатов беременности. Например, более высокие концентрации витамина D в сыворотке связаны с более высокой клинической беременностью и показателями живорождения у женщин, проходящих вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) (Rudick et al., 2012). Кроме того, дефицит витамина D связан с осложнениями беременности, такими как преэклампсия, гестационный диабет и преждевременные роды (Bodnar et al., 2007).

2. Никотинамидмононуклеотид (НМН)

Никотинамидмононуклеотид (НМН) является предшественником НАД+ (никотинамидадениндинуклеотида), кофермента, участвующего в клеточном энергетическом метаболизме и восстановлении ДНК. Уровни НАД+ естественным образом снижаются с возрастом, что может ухудшить качество ооцитов и фертильность (Имай и Гуаренте, 2014). Было показано, что НМН улучшает функцию митохондрий и выработку энергии в ооцитах, что имеет решающее значение для их созревания и развития (Бертольдо и др., 2020). Исследования на животных моделях показали, что добавление НМН может омолаживать старые ооциты за счет восстановления митохондриальной активности и повышения уровня НАД+, что приводит к улучшению качества ооцитов (Бертольдо и др., 2020). Это особенно актуально для пожилых женщин, у которых дисфункция митохондрий способствует снижению фертильности. Хотя клинические испытания на людях все еще ограничены, исследования на животных показывают, что добавление НМН может улучшить фертильность и исходы беременности. Улучшая функцию митохондрий и уменьшая окислительное повреждение, NMN помогает сохранить качество ооцитов, что приводит к лучшему развитию эмбриона и повышению показателей беременности (Bertoldo et al., 2020). Эти результаты являются многообещающими для женщин, испытывающих возрастное снижение фертильности.

3. Фисетин

Фисетин — это природный флавоноид, который содержится в различных фруктах и овощах. Он обладает мощными антиоксидантными, противовоспалительными и сенолитическими свойствами, то есть помогает избавиться от стареющих клеток, которые накапливаются с возрастом и способствуют репродуктивному старению (Yousefzadeh et al., 2018).

Антиоксидантные свойства физетина помогают защитить ооциты от окислительного стресса, основного фактора старения и снижения качества ооцитов. Окислительный стресс может повредить ДНК и митохондрии в ооцитах, что приводит к хромосомным аномалиям (Liu et al., 2020). Уменьшая окислительное повреждение и очищая стареющие клетки, физетин может поддерживать более здоровое созревание ооцитов и улучшать качество ооцитов (Yousefzadeh et al., 2018). Хотя исследования прямого воздействия физетина на исходы беременности все еще находятся на ранних стадиях, его способность уменьшать воспаление и окислительный стресс может улучшить общее репродуктивное здоровье. Исследования показывают, что уменьшение стареющих клеток в среде яичников может привести к лучшему развитию фолликулов, что может положительно повлиять на исходы беременности (Liu et al., 2020).

4. Глицин и N-ацетилцистеин (GlyNAC)

Глицин — условно незаменимая аминокислота, играющая роль в синтезе коллагена, антиоксидантной защите и регуляции метаболизма. N-ацетилцистеин (NAC) — предшественник глутатиона, одного из самых мощных антиоксидантов организма, который играет важную роль в защите клеток от окислительного стресса.

Глицин и NAC могут работать синергетически для улучшения качества ооцитов путем смягчения окислительного стресса и поддержки здоровья митохондрий. NAC помогает повысить внутриклеточный уровень глутатиона, который напрямую защищает ооциты от окислительного повреждения (Elizur et al., 2009). Окислительный стресс особенно пагубен во время оогенеза, приводя к ухудшению качества ооцитов и увеличению хромосомных аномалий (Guerin et al., 2001). С другой стороны, глицин помогает стабилизировать потенциал митохондриальной мембраны и может способствовать поддержанию внутриклеточного уровня кальция, который имеет решающее значение для созревания и оплодотворения ооцитов (Yoon et al., 2014). NAC изучался у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), где было показано, что он улучшает показатели овуляции и исходы беременности за счет снижения резистентности к инсулину и окислительного стресса (Fulghesu et al., 2002). Кроме того, роль глицина в защите клеток и его антиоксидантные свойства могут способствовать улучшению качества эмбрионов и повышению частоты имплантации при ВРТ (Юн и др., 2014).

5. Альфа-липоевая кислота (АЛК)

Альфа-липоевая кислота (АЛК) является мощным антиоксидантом, участвующим в энергетическом метаболизме митохондрий и снижении окислительного стресса. Она растворима как в воде, так и в жире, что позволяет ей действовать как в клеточной мембране, так и в цитоплазме (Packer et al., 1995).

Было показано, что ALA улучшает функцию митохондрий, что имеет решающее значение для качества ооцитов и производства энергии во время оогенеза. Он действует как кофактор для митохондриальных ферментов, помогая генерировать АТФ, энергию, необходимую для созревания ооцитов (Güney et al., 2015). Уменьшая окислительный стресс, ALA также помогает сохранить целостность ДНК ооцитов и клеточных структур (Jiang et al., 2020). Способность ALA улучшать функцию митохондрий и уменьшать окислительное повреждение может улучшить качество эмбрионов и повысить показатели успешности беременности при ВРТ. Исследования показывают, что добавление ALA может улучшить реакцию яичников у женщин со сниженным овариальным резервом, что приводит к улучшению качества ооцитов и повышению шансов на зачатие (Güney et al., 2015).

Добавки должны поступать от компаний, соответствующих стандартам GMP и проверенных третьей стороной. Поэтому мы рекомендуем только следующие бренды:

1- Не стареть: Этот бренд занимает первое место в списке компаний-производителей добавок благодаря чистоте своей продукции. Если вы покупаете у этой компании, не забудьте использовать ELITE10 в качестве кода купона на скидку 10%.

2- Жизненная силаPRO: Этот бренд также проверен третьей стороной и прозрачен в отношении чистоты своей продукции. При покупке у этой компании не забудьте использовать ELITE10 в качестве кода купона на скидку 10%.

3- Слияния природы: Если вы покупаете продукцию в Соединенных Штатах, Nature's fusions является одним из лучших поставщиков, который гарантирует чистоту. Вам нужно будет связаться с ними для получения кода скидки перед совершением покупки, упомянув, что вас направил доктор Ахмет Озийгит из Elite Hospital.

Рекомендации

1. Окамото, Н. и другие. (2022) «Кратковременное лечение ресвератролом восстановило качество ооцитов у стареющих мышей», Старение, 14(14), стр. 5628–5640. doi:10.18632/aging.204157.

2. Во, К.С., Сато, Ю. и Кавамура, К. (2023) «Улучшение качества ооцитов посредством сигнального пути sirt», Репродуктивная медицина и биология, 22(1). дои: 10.1002/rmb2.12510.

3. Ильяс Дж.Д., Вей З. и Гомер Х.А. (2020) «SIRT1 поддерживает женскую фертильность, замедляя возрастное снижение качества ооцитов, необходимое для развития эмбриона после оплодотворения», Стареющая клетка, 19(9). doi:10.1111/acel.13204.

4. Поллард, К.-Л. и другие. (2022) «NAD+, сиртуины и парпы: повышение компетентности развития ооцитов», Журнал воспроизводства и развития, 68(6), стр. 345–354. doi: 10.1262/jrd.2022-052.

5. Бертольдо, МЮ и другие. (2020) «Избыток НАД+ спасает женскую фертильность во время репродуктивного старения», Отчеты о ячейках, 30(6). doi:10.1016/j.celrep.2020.01.058.

6. Боднар, Л.М., Катов, Дж.М., Змуда, Дж.М., Купер, М.Э., Парротт, М.С., Робертс, Дж.М. и

7. Маразита, М. Л. (2007). Уровни витамина D в сыворотке крови матери и исходы беременности. Американский журнал акушерства и гинекологии*, 197(3), 1-7.

8. Элицур, С.Е., Лебович, М., Селлман, Л., Агарвал, А. и Ашок, А. (2009). Добавление N-ацетилцистеина при СПКЯ. *Репродуктивная биомедицина*, 18(5), 61-70.

9. Fulghesu, AM, Ciampelli, M., Muzj, G., Belosi, C., Selvaggi, L., Lanzone, A., & Apa, R. (2002). Лечение N-ацетилцистеином улучшает чувствительность к инсулину. *Fertility and Sterility*, 77(6), 1128-1135.

10. Гюней, М., Орал, Б., Карахан, Н., Мунган, Т. и Капукуоглу, Н. (2015). Альфа-липоевая кислота улучшает качество ооцитов и функцию митохондрий. *Фертильность и стерильность*, 91(6), 2563-2569.

11. Ирани, М. и Мери, З. (2014). Витамин D и оогенез: потенциальная роль в функции яичников. *Репродуктивная биология и эндокринология*, 12, 86.

12. Цзян, Х., Тянь, С. и Чжэн, С. (2020). Антиоксидантное действие альфа-липоевой кислоты на здоровье митохондрий в репродуктивной системе. *Митохондрия*, 51, 1-8.

13. Лю, Б., Чжоу, З., Чжоу, В., Линь, Дж. и Чжоу, И. (2020). Влияние физетина на старение ооцитов и функцию митохондрий. *Журнал клеточной физиологии*, 235(1), 153-162.

14. Пакер, Л., Витт, Э. Х. и Тритшлер, Х. Дж. (1995). Альфа-липоевая кислота как биологический антиоксидант. *Биология и медицина свободных радикалов*, 19(2), 227-250.

15. Паффони А., Феррари С., Вигано П., Пальярдини Л., Папалео Э., Кандиани М. и Феделе Л. (2014). Статус витамина D и овариальный резерв у