El envejecimiento de los ovocitos se refiere al proceso natural por el cual los óvulos (ovocitos) de una mujer envejecen con el tiempo. Esto no es una sorpresa porque a medida que envejecemos, también lo hacen todas las células que nacen con nosotros. El envejecimiento de los ovocitos es la principal causa de infertilidad en las mujeres de mayor edad.
A medida que los ovocitos envejecen, enfrentan cambios celulares que dificultan la concepción. Estos cambios celulares pueden incluir:
1. Daño en el ADN: Con el tiempo, los ovocitos acumulan daños en el ADN, lo que puede provocar un mayor riesgo de anomalías cromosómicas en los embriones.
2. Disfunción mitocondrial: Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía en las células. El envejecimiento de los ovocitos puede provocar una disfunción mitocondrial, que puede afectar el suministro de energía necesario para la fertilización y el desarrollo temprano del embrión.
3. Disminución de la cantidad y la calidad: A medida que las mujeres envejecen, la cantidad de ovocitos viables disminuye y los restantes pueden tener anomalías estructurales o funciones deterioradas, lo que reduce las posibilidades de una fertilización exitosa y un desarrollo embrionario saludable.
4. Acortamiento de los telómeros: Los telómeros son tapas protectoras en los extremos de los cromosomas. El envejecimiento de los ovocitos está asociado con el acortamiento de los telómeros, lo que puede afectar la capacidad de los ovocitos para dividirse adecuadamente durante la fertilización.
5. Efectos acumulativos: Estos cambios celulares pueden acumularse con el tiempo, lo que dificulta que las mujeres mayores conciban de forma natural y aumenta la probabilidad de complicaciones en el embarazo.
En resumen, el envejecimiento de los ovocitos a nivel celular implica una serie de cambios biológicos que afectan la calidad, la cantidad y la funcionalidad de los óvulos de una mujer, lo que contribuye a la disminución de la fertilidad relacionada con la edad y a un mayor riesgo de problemas relacionados con el embarazo. ¿Qué pasaría si pudiéramos ralentizar este proceso y tal vez revertirlo un poco? No es de extrañar que muchas mujeres en grupos de edad avanzada sufran infertilidad y recurran a los óvulos de donante como una opción alternativa.
En el Centro de FIV del Norte de Chipre, nos hemos centrado en el embarazo en grupos de edad más avanzados ofreciendo tratamientos como PRP ovárico, Terapia de reemplazo mitocondrial, ciclo de FIV en tándem y FIV con óvulos de donante. Sin embargo, ahora estamos introduciendo un protocolo innovador que puede combatir la disminución de la fertilidad femenina asociada a la edad y mejorar tanto el recuento como la calidad de los ovocitos en mujeres de grupos de edad más avanzados. Durante muchos años, la suplementación con DHEA, mioinositol o apoyo antioxidante ha sido el pilar para el tratamiento de mujeres con función ovárica disminuida. En los últimos años, hemos visto algunos beneficios con el uso de la hormona del crecimiento humano, pero su alcance también ha sido bastante limitado.
Los avances recientes en la investigación antienvejecimiento nos brindan un conocimiento cada vez más profundo sobre cómo funcionan nuestras células y, más específicamente, por qué funcionan mal. En el centro del envejecimiento celular se encuentran los cambios epigenéticos y el daño celular a lo largo del tiempo. El envejecimiento celular se puede ralentizar o incluso revertir hasta cierto punto con intervenciones que puedan deshacer el daño adquirido con el tiempo. Actualmente, la investigación antienvejecimiento gira en torno al papel de las sirtuinas, NAD+ y senolíticos cuando se trata de promover la salud celular y la longevidad.
Sirtuinas son un grupo de proteínas (específicamente, SIRT1 a SIRT7) que desempeñan un papel crucial en la salud celular y la longevidad, y a menudo se asocian con procesos antienvejecimiento. Así es como funcionan en el contexto del antienvejecimiento:
1. Reparación de ADN: Las sirtuinas participan en la reparación del ADN dañado, que es un factor clave en el envejecimiento. Ayudan a mantener la integridad del código genético y previenen mutaciones que pueden provocar disfunción celular y envejecimiento.
2. Defensa celular: Las sirtuinas promueven mecanismos de defensa celular, como la autofagia, que es el proceso de eliminación de componentes celulares dañados o disfuncionales. Esto ayuda a mantener la salud y funcionalidad celular.
3. Regulación genética: Las sirtuinas influyen en la expresión genética modificando las histonas, que son proteínas que empaquetan el ADN. Al desacetilar las histonas, las sirtuinas pueden activar o desactivar genes, regulando diversos procesos como el metabolismo, la inflamación y la respuesta al estrés.
4. Caminos de longevidad: Las sirtuinas están vinculadas a vías como el sistema NAD+ (nicotinamida adenina dinucleótido), que es crucial para el metabolismo energético y la función celular. La activación de las sirtuinas con compuestos como el resveratrol o la restricción calórica puede potencialmente prolongar la vida útil.
5. Respuesta al estrés celular: Las sirtuinas participan en la respuesta del cuerpo a diversos tipos de estrés, como el estrés oxidativo y el daño del ADN. Al mejorar la respuesta celular al estrés, pueden ayudar a proteger las células del daño relacionado con la edad.
En resumen, las sirtuinas son importantes reguladores de diversos procesos celulares que pueden afectar el envejecimiento. La activación de las sirtuinas mediante elecciones de estilo de vida o posibles terapias es una vía prometedora para la investigación antienvejecimiento, ya que pueden ayudar a mantener la salud celular y potencialmente prolongar la vida útil. La investigación en animales muestra que la activación de las sirtuinas puede prolongar la vida útil en casi 30%. Sin embargo, es importante señalar que, si bien las sirtuinas muestran beneficios sustanciales en estudios con animales, su papel en el envejecimiento humano sigue siendo un área de investigación en curso.
Los estudios clínicos tanto en animales como en humanos muestran evidencia de una mejora en el recuento y la calidad de los ovocitos en los tratamientos de FIV.1,2,3 después de que se activan las vías de las sirtuinas.
Nicotinamida adenina dinucleótida (NAD+) es una coenzima que desempeña un papel vital en diversos procesos celulares. NAD+ es una molécula crítica en los procesos celulares relacionados con la producción de energía, la reparación del ADN y la señalización celular. Sus niveles y su regulación adecuada son esenciales para mantener la salud celular, y los investigadores están explorando formas de modular los niveles de NAD+ como una estrategia potencial para promover la longevidad y combatir las enfermedades relacionadas con la edad.
Estudios clínicos recientes en animales y humanos muestran una correlación positiva significativa con el aumento de los niveles de NAD+ (a través de la suplementación) y la mejora de la fertilidad como resultado de la mejora de los parámetros de los ovocitos, como el recuento, la calidad y la capacidad de fertilización.4,5.
La investigación científica y el trabajo clínico muestran un claro beneficio en los resultados de la FIV, respaldando las afirmaciones de regeneración celular y mayor longevidad que se han atribuido a la activación de las vías de sirtuina-NAD+.
Basándonos en la evidencia científica, hemos diseñado un protocolo específico para el antienvejecimiento de los ovocitos en el Centro de FIV del Norte de Chipre. Este protocolo implica la activación de sirtuinas a través de ciertos cambios en el estilo de vida, como el ayuno intermitente, así como suplementos activadores de sirtuinas durante las partes relevantes de la ovogénesis. De manera similar, nuestro protocolo implica aumentar los niveles celulares de NAD+ mediante suplementos orales y goteos intravenosos antes del procedimiento de FIV.
Este protocolo es adecuado principalmente para mujeres de edades más avanzadas (37+) que tienen una actividad ovárica reducida o antecedentes de ciclos de FIV fallidos debido a la calidad de los ovocitos. El protocolo de cada paciente puede variar ligeramente según su evaluación ovárica. Por lo tanto, el protocolo de suplementación específico se proporciona una vez que nuestros médicos evalúan su función reproductiva. Como idea general, su protocolo incluiría algunos o todos los siguientes elementos:
1. Vitamina D
La vitamina D, una vitamina liposoluble sintetizada principalmente en la piel tras la exposición a la luz solar, desempeña un papel esencial en la homeostasis del calcio y la función inmunitaria. Investigaciones recientes han descubierto su importancia en la salud reproductiva, en particular en lo que respecta a la ovogénesis, la calidad de los ovocitos y los resultados del embarazo. Los receptores de vitamina D (VDR) se expresan en los ovarios humanos, lo que sugiere un papel directo en la función ovárica (Irani y Merhi, 2014). La vitamina D parece influir en la maduración de los folículos regulando los niveles de la hormona antimülleriana (AMH), un marcador de la reserva ovárica (Paffoni et al., 2014). Además, los estudios han indicado que los niveles más altos de vitamina D se asocian con una mejor calidad de los ovocitos y tasas de fertilización en mujeres sometidas a FIV (Rudick et al., 2012). El papel de la vitamina D en la calidad de los ovocitos se debe en parte a sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, que protegen a los ovocitos del estrés oxidativo. Varios estudios han demostrado que los niveles adecuados de vitamina D también están relacionados con mejores resultados del embarazo. Por ejemplo, se ha asociado una mayor concentración sérica de vitamina D con una mayor tasa de embarazo clínico y de nacimientos vivos en mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida (TRA) (Rudick et al., 2012). Además, la deficiencia de vitamina D se ha vinculado con complicaciones del embarazo, como preeclampsia, diabetes gestacional y parto prematuro (Bodnar et al., 2007).
2. Mononucleótido de nicotinamida (NMN)
El mononucleótido de nicotinamida (NMN) es un precursor del NAD+ (dinucleótido de nicotinamida y adenina), una coenzima que participa en el metabolismo energético celular y la reparación del ADN. Los niveles de NAD+ disminuyen naturalmente con la edad, lo que puede perjudicar la calidad y la fertilidad de los ovocitos (Imai y Guarente, 2014). Se ha demostrado que el NMN mejora la función mitocondrial y la producción de energía dentro de los ovocitos, lo que es crucial para su maduración y desarrollo (Bertoldo et al., 2020). Los estudios en modelos animales han demostrado que la suplementación con NMN puede rejuvenecer los ovocitos envejecidos al restaurar la actividad mitocondrial y aumentar los niveles de NAD+, lo que conduce a una mejor calidad de los ovocitos (Bertoldo et al., 2020). Esto es particularmente relevante en mujeres mayores, donde la disfunción mitocondrial contribuye a la disminución de la fertilidad. Aunque los ensayos clínicos en humanos aún son limitados, los estudios en animales sugieren que la suplementación con NMN puede mejorar la fertilidad y los resultados del embarazo. Al mejorar la función mitocondrial y reducir el daño oxidativo, la NMN ayuda a preservar la calidad de los ovocitos, lo que conduce a un mejor desarrollo del embrión y a un aumento de las tasas de embarazo (Bertoldo et al., 2020). Estos hallazgos son prometedores para las mujeres que experimentan una disminución de la fertilidad relacionada con la edad.
3. Fisetina
La fisetina es un flavonoide natural que se encuentra en varias frutas y verduras. Tiene potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y senolíticas, lo que significa que ayuda a eliminar las células senescentes, que se acumulan con la edad y contribuyen al envejecimiento reproductivo (Yousefzadeh et al., 2018).
Las propiedades antioxidantes de la fisetina ayudan a proteger a los ovocitos del estrés oxidativo, un importante contribuyente al envejecimiento y la disminución de la calidad de los ovocitos. El estrés oxidativo puede dañar el ADN y las mitocondrias dentro de los ovocitos, lo que lleva a anomalías cromosómicas (Liu et al., 2020). Al reducir el daño oxidativo y eliminar las células senescentes, la fisetina puede favorecer una maduración más saludable de los ovocitos y mejorar la calidad de los mismos (Yousefzadeh et al., 2018). Aunque la investigación sobre los efectos directos de la fisetina en los resultados del embarazo todavía se encuentra en sus primeras etapas, su capacidad para reducir la inflamación y el estrés oxidativo puede mejorar la salud reproductiva en general. Los estudios sugieren que la reducción de las células senescentes en el entorno ovárico puede conducir a un mejor desarrollo folicular, lo que podría afectar positivamente a los resultados del embarazo (Liu et al., 2020).
4. Glicina y N-acetilcisteína (GlyNAC)
La glicina es un aminoácido condicionalmente esencial que interviene en la síntesis de colágeno, la antioxidación y la regulación metabólica. La N-acetilcisteína (NAC) es un precursor del glutatión, uno de los antioxidantes más potentes del cuerpo, que desempeña un papel fundamental en la protección de las células frente al estrés oxidativo.
La glicina y la NAC pueden trabajar sinérgicamente para mejorar la calidad de los ovocitos al mitigar el estrés oxidativo y apoyar la salud mitocondrial. La NAC ayuda a aumentar los niveles intracelulares de glutatión, que protegen directamente a los ovocitos del daño oxidativo (Elizur et al., 2009). El estrés oxidativo es particularmente perjudicial durante la ovogénesis, lo que conduce a una peor calidad de los ovocitos y un aumento de las anomalías cromosómicas (Guerin et al., 2001). La glicina, por otro lado, ayuda a estabilizar el potencial de membrana mitocondrial y puede ayudar a mantener los niveles intracelulares de calcio, que son fundamentales para la maduración y la fertilización de los ovocitos (Yoon et al., 2014). La NAC se ha estudiado en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP), donde se ha demostrado que mejora las tasas de ovulación y los resultados del embarazo al reducir la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo (Fulghesu et al., 2002). Además, el papel de la glicina en la protección celular y sus propiedades antioxidantes pueden contribuir a mejorar la calidad del embrión y aumentar las tasas de implantación en la tecnología de reproducción asistida (TRA) (Yoon et al., 2014).
5. Ácido alfa lipoico (ALA)
El ácido alfa lipoico (ALA) es un potente antioxidante que interviene en el metabolismo energético mitocondrial y en la reducción del estrés oxidativo. Es soluble en agua y en grasa, lo que le permite actuar tanto en la membrana celular como en el citoplasma (Packer et al., 1995).
Se ha demostrado que el ALA mejora la función mitocondrial, que es crucial para la calidad de los ovocitos y la producción de energía durante la ovogénesis. Actúa como cofactor de las enzimas mitocondriales, ayudando a generar ATP, la energía necesaria para la maduración de los ovocitos (Güney et al., 2015). Al reducir el estrés oxidativo, el ALA también ayuda a preservar la integridad del ADN de los ovocitos y las estructuras celulares (Jiang et al., 2020). La capacidad del ALA para mejorar la función mitocondrial y reducir el daño oxidativo puede mejorar la calidad del embrión y aumentar las tasas de éxito del embarazo en las técnicas de reproducción asistida. Los estudios sugieren que la suplementación con ALA puede mejorar la respuesta ovárica en mujeres con reserva ovárica disminuida, lo que conduce a una mejor calidad de los ovocitos y a mayores posibilidades de concepción (Güney et al., 2015).
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Referencias
1. Okamoto, N. et al. (2022) 'El tratamiento con resveratrol a corto plazo restableció la calidad de los ovocitos en ratones envejecidos', Envejecimiento, 14 (14), págs. 5628–5640. doi:10.18632/aging.204157.
2. Vo, KC, Sato, Y. y Kawamura, K. (2023) 'Mejora de la calidad de los ovocitos a través de la vía de señalización sirt', Medicina y Biología Reproductiva, 22(1). doi:10.1002/rmb2.12510.
3. Iljas, JD, Wei, Z. y Homer, HA (2020) 'SIRT1 sostiene la fertilidad femenina al desacelerar la disminución relacionada con la edad en la calidad de los ovocitos necesaria para el desarrollo embrionario posterior a la fertilización', Célula envejecida, 19(9). doi:10.1111/acel.13204.
4. Pollard, C.-L. et al. (2022) 'NAD+, sirtuinas y parps: mejora de la competencia de desarrollo de los ovocitos', Revista de Reproducción y Desarrollo, 68 (6), págs. 345–354. doi:10.1262/jrd.2022-052.
5. Bertoldo, MJ et al. (2020) 'La repleción de NAD+ rescata la fertilidad femenina durante el envejecimiento reproductivo', Informes celulares, 30(6). doi:10.1016/j.celrep.2020.01.058.
6. Bodnar, LM, Catov, JM, Zmuda, JM, Cooper, ME, Parrott, MS, Roberts, JM y
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