Abortos

La pérdida de un embarazo puede ser una experiencia muy traumática para las parejas. Los estudios indican que más de una quinta parte de las mujeres que experimentan una pérdida de embarazo presentan síntomas de ansiedad y depresión. Cuando una sola pérdida de embarazo puede tener efectos tan traumáticos, la pérdida recurrente del embarazo (RPL) puede tener efectos psicológicos devastadores.

El aborto espontáneo recurrente, también conocido como pérdida recurrente del embarazo, generalmente se define como la ocurrencia de dos o más pérdidas de embarazo consecutivas antes de las 20 semanas de gestación. Este fenómeno afecta a aproximadamente 1-2% de las mujeres en edad reproductiva y conlleva consecuencias físicas y emocionales significativas (Comité de Práctica de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, 2012). A diferencia de los abortos espontáneos aislados, que a menudo se atribuyen a anomalías cromosómicas aleatorias, los abortos espontáneos recurrentes tienen más probabilidades de deberse a patologías subyacentes. Una de las primeras cosas que se debe abordar es cuándo la paciente está experimentando sus abortos espontáneos. Los abortos espontáneos experimentados en diferentes períodos de gestación pueden indicar diferentes factores. Comprender estas causas ayuda a orientar el tratamiento y el apoyo efectivos para las parejas afectadas.

Si bien existen varios factores establecidos que pueden vincularse a pérdidas repetidas de embarazos, las causas de casi la mitad de los embarazos recurrentes siguen siendo un misterio. En conjunto, los factores autoinmunes, los problemas hormonales y los problemas con la coagulación sanguínea representan casi el 70% de todas las causas conocidas. Por lo tanto, cuando una mujer sufre varios abortos espontáneos, el punto de partida para las pruebas generalmente involucraría uno de estos tres dominios.

Razones detrás de los abortos espontáneos consecutivos

Se sabe que las siguientes causas (sin ningún orden específico) están relacionadas con las pérdidas repetidas del embarazo:

1. Factor genético

Las causas genéticas representan entre el 2 y el 5 por ciento de todos los abortos espontáneos. Entre las causas genéticas, las anomalías cromosómicas son la principal causa genética de aborto espontáneo, y representan aproximadamente entre el 50 y el 60 por ciento de las pérdidas de embarazos tempranos que se producen por razones genéticas. Estas anomalías incluyen defectos cromosómicos tanto numéricos como estructurales.

A. Aneuploidía

La aneuploidía, un número anormal de cromosomas, es una de las causas más comunes de aborto espontáneo. La trisomía (la presencia de un cromosoma adicional) es la aneuploidía observada con mayor frecuencia, en particular las trisomías de los cromosomas 16, 21 y 22. La monosomía X (síndrome de Turner) también es frecuente entre los abortos espontáneos, pero rara vez es viable más allá del primer trimestre (Hassold y Hunt, 2001). Las aneuploidías a menudo se producen debido a la no disyunción meiótica, un proceso en el que los cromosomas no se separan correctamente durante la división celular en los gametos, lo que da lugar a embriones con contenido cromosómico anormal (Nagaoka et al., 2012).

B. Anomalías cromosómicas estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales, incluidas las translocaciones, las inversiones y las deleciones, también contribuyen a los abortos recurrentes. Las translocaciones se producen cuando los segmentos cromosómicos se reorganizan entre cromosomas no homólogos. Las translocaciones equilibradas, que no dan lugar a una ganancia o pérdida neta de material genético, pueden no afectar al individuo, pero pueden provocar abortos si los cromosomas reorganizados alteran el desarrollo del embrión (Stephenson et al., 2002). El análisis del cariotipo parental a menudo puede revelar anomalías estructurales en parejas con abortos recurrentes.

DO. Síndromes genéticos y mutaciones monogénicas

Si bien las anomalías cromosómicas son importantes, las mutaciones de un solo gen o los síndromes genéticos también pueden aumentar el riesgo de aborto espontáneo.

C1. Síndromes genéticos hereditarios

Las enfermedades genéticas hereditarias, incluidos los síndromes autosómicos recesivos o autosómicos dominantes, pueden contribuir a la pérdida del embarazo. Por ejemplo, las mutaciones en el gen FOXL2, asociado con el síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso, pueden provocar disfunción ovárica, lo que aumenta el riesgo de aborto espontáneo (Crisponi et al., 2001).

C2. Mutaciones genéticas asociadas a la trombofilia

Se ha vinculado a abortos espontáneos mutaciones genéticas específicas que causan trombofilia, o aumento de la coagulación sanguínea. Las mutaciones en genes como el F5 (factor V Leiden) y el F2 (protrombina) pueden provocar una coagulación sanguínea anormal en la placenta, lo que afecta el flujo sanguíneo y, en última instancia, causa un aborto espontáneo (Rey et al., 2003). Aunque la trombofilia es una afección multifactorial, la predisposición genética es un factor que contribuye a algunas pérdidas recurrentes de embarazos.

D. Factores epigenéticos y edad de los padres

Los cambios epigenéticos, modificaciones hereditarias de la expresión génica que no implican cambios en la secuencia de ADN, también contribuyen al riesgo de aborto espontáneo. Los errores de metilación del ADN, por ejemplo, pueden alterar la expresión génica en el embrión, lo que conduce a una detención del desarrollo y a un aborto espontáneo.

D1. Edad de los padres

La edad materna y paterna avanzada se asocia con un mayor riesgo de anomalías genéticas, debido principalmente a una acumulación de mutaciones en las células germinales a lo largo del tiempo. Las mujeres mayores de 35 años tienen un mayor riesgo de producir ovocitos con errores cromosómicos, lo que conduce a abortos espontáneos (Hassold y Chiu, 1985). De manera similar, la edad paterna avanzada se ha relacionado con la fragmentación del ADN en los espermatozoides, lo que puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo debido al desarrollo anormal del embrión (Kumar et al., 2012).

D2. Trastornos de la impronta

Los trastornos de impronta, en los que determinados genes se expresan de una manera específica de cada progenitor, están relacionados con el riesgo de aborto espontáneo. Los errores en la impronta pueden dar lugar a trastornos como el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Angelman, que pueden provocar abortos espontáneos o resultados adversos del embarazo (Chong y Hutchinson, 2000).

Los avances en las tecnologías genómicas han mejorado enormemente la comprensión de las causas genéticas de los abortos espontáneos. La secuenciación de alto rendimiento, el análisis de microarrays cromosómicos (CMA) y las pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) permiten realizar un análisis cromosómico y genético detallado de los embriones y los padres.

1. Análisis de microarrays cromosómicos (CMA)
La CMA ha reemplazado al cariotipo en muchas clínicas como la prueba principal para identificar anomalías cromosómicas en el tejido de abortos espontáneos. Esta tecnología detecta desequilibrios cromosómicos submicroscópicos que el cariotipo tradicional puede pasar por alto, lo que proporciona información sobre las causas de los abortos espontáneos inexplicados (Reddy et al., 2012).

2. Secuenciación de próxima generación (NGS)
La NGS ha facilitado la identificación de mutaciones de un solo gen y anomalías genéticas a pequeña escala que contribuyen al aborto espontáneo. También ha ayudado a descubrir nuevos genes asociados con la pérdida temprana del embarazo, lo que proporciona más información sobre las causas genéticas (Xu et al., 2020). Cuando las pacientes experimentan múltiples pérdidas de embarazo, un ciclo de FIV que incluye pruebas de NGS se convierte en una herramienta muy eficaz. Esto no solo se hace para abortos espontáneos recurrentes, sino que también es una herramienta eficaz para fracasos repetidos de FIV.

2. Anormalidades anatómicas

Las anomalías estructurales del tracto reproductivo pueden perjudicar la implantación, interrumpir el desarrollo fetal normal o provocar insuficiencia placentaria, todo lo cual puede contribuir a un aborto espontáneo no deseado. Se ha estimado que las anomalías anatómicas contribuyen a hasta el 15% de todos los abortos espontáneos.

• Anomalías uterinas congénitas:Las malformaciones uterinas, como el útero septado, bicorne o unicorne, pueden aumentar el riesgo de aborto espontáneo. Un útero septado, en el que un tabique fibroso divide la cavidad uterina, se asocia particularmente con altas tasas de aborto espontáneo. El tabique puede no soportar un flujo sanguíneo adecuado al embrión implantado, lo que conduce a una insuficiencia placentaria y a la pérdida del embarazo (Grimbizis et al., 2001). Se ha demostrado que la corrección quirúrgica del tabique mejora los resultados del embarazo.

• Anomalías uterinas adquiridas: Afecciones como los fibromas (en particular los fibromas submucosos que distorsionan la cavidad uterina) y las adherencias intrauterinas (cicatrices dentro del útero, a menudo resultado de cirugías o infecciones previas) pueden interferir con la implantación o el desarrollo fetal. Estas estructuras pueden distorsionar la forma de la cavidad uterina, reducir el espacio y limitar el flujo sanguíneo al embrión en desarrollo, lo que aumenta el riesgo de aborto espontáneo (Saravelos et al., 2008).

3. Trastornos endocrinos (problemas hormonales)

Está bien documentado que las anomalías endocrinas contribuyen a la pérdida recurrente del embarazo, principalmente debido a su impacto en el equilibrio hormonal y la receptividad uterina. Se sabe que los problemas hormonales desempeñan un papel en los abortos espontáneos recurrentes.

• Síndrome de ovario poliquístico (SOP):El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino común que se caracteriza por ovulación irregular, hiperandrogenismo y resistencia a la insulina. Los niveles elevados de insulina en mujeres con SOP pueden provocar un desarrollo endometrial deficiente y contribuir a la pérdida precoz del embarazo (Boomsma et al., 2006). Además, el desequilibrio hormonal asociado con el SOP puede alterar la fase lútea (el período posterior a la ovulación cuando el endometrio se prepara para la implantación del embrión), lo que puede provocar un entorno uterino inadecuado para la implantación.

• Defecto de la fase lútea: La fase lútea, regulada por la progesterona producida por el cuerpo lúteo después de la ovulación, es fundamental para mantener un entorno endometrial óptimo para la implantación y el soporte inicial del embrión. Una deficiencia en la producción de progesterona, conocida como defecto de la fase lútea, puede provocar una preparación endometrial insuficiente, lo que perjudica la implantación y aumenta el riesgo de aborto espontáneo.

• Trastornos de la tiroides:La función tiroidea desempeña un papel importante en el mantenimiento del embarazo. El hipotiroidismo (tiroides poco activa) puede provocar una producción insuficiente de hormonas tiroideas, que son esenciales para el desarrollo fetal, especialmente en el primer trimestre, cuando el feto depende de las hormonas tiroideas maternas. Incluso en mujeres eutiroideas (función tiroidea normal), la presencia de autoanticuerpos tiroideos, en particular los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO), se asocia con un riesgo de aborto espontáneo entre 2 y 3 veces mayor (Thangaratinam et al., 2011). Estos anticuerpos pueden afectar al sistema inmunológico materno, lo que perjudica el entorno uterino.

4. Factores inmunológicos

El sistema inmunológico debe adaptarse para soportar el embarazo, ya que el feto es genéticamente distinto de la madre. Las alteraciones en esta adaptación pueden provocar un aborto espontáneo.

• Síndrome antifosfolípido (SAF):El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, como el anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina. Estos anticuerpos aumentan el riesgo de formación de coágulos en los vasos sanguíneos, incluidos los de la placenta. Los coágulos placentarios reducen el suministro de oxígeno y nutrientes al feto, lo que conduce a un aborto espontáneo. El SAF es una causa bien documentada de pérdida recurrente del embarazo y su tratamiento suele implicar una terapia anticoagulante (Rai et al., 2005).

• Anormalidades de las células asesinas naturales (NK):Las células NK desempeñan un papel en las primeras etapas del embarazo, ayudando al desarrollo de la placenta. Se ha planteado la hipótesis de que los niveles elevados de células NK o la función anormal de las células NK contribuyen a los abortos espontáneos recurrentes, ya que las células NK hiperactivas pueden atacar las células placentarias. Sin embargo, el papel exacto de las células NK en los abortos espontáneos aún se debate, y hay evidencia contradictoria sobre si la modulación de las células NK mejora los resultados del embarazo (Quenby et al., 2009).

5. Trastornos trombofílicos

Las trombofilias hereditarias son afecciones genéticas que predisponen a las personas a una coagulación sanguínea anormal, lo que puede tener efectos adversos durante el embarazo.

• Mutación del factor V Leiden:Esta mutación provoca resistencia a la proteína C activada, un anticoagulante crucial, lo que da lugar a un estado de hipercoagulabilidad. Durante el embarazo, esta mutación puede provocar trombosis placentaria (formación de coágulos en la placenta), lo que afecta al suministro de oxígeno y nutrientes al feto y puede provocar un aborto espontáneo, en particular en el segundo trimestre (Preston et al., 2002).

• Mutación del gen de la protrombina:Esta mutación también promueve un estado de hipercoagulabilidad, lo que aumenta el riesgo de coágulos sanguíneos placentarios. Las mujeres con esta mutación tienen un mayor riesgo de aborto espontáneo, especialmente en las últimas etapas del embarazo.

• Deficiencias de proteínas C y S:Las proteínas C y S son anticoagulantes naturales. Las deficiencias de estas proteínas conducen a una mayor formación de coágulos, lo que puede comprometer la función placentaria. Sin embargo, el vínculo entre las trombofilias y los abortos espontáneos tempranos sigue siendo controvertido, y algunos estudios sugieren que son más relevantes para las complicaciones tardías del embarazo (Lockwood, 2002).

6. Estilo de vida y factores ambientales

Varios factores de estilo de vida modificables pueden afectar los resultados del embarazo.

• De fumar:La nicotina y otras toxinas del humo del cigarrillo afectan el flujo sanguíneo uterino, lo que crea un entorno hipóxico (con poco oxígeno) que puede alterar el desarrollo del embrión y aumentar el riesgo de aborto espontáneo. El tabaquismo se asocia a un mayor riesgo de anomalías cromosómicas en el embrión, posiblemente debido al estrés oxidativo del tabaco (Green et al., 2007).

• Consumo de alcohol y cafeína:El consumo excesivo de alcohol está asociado con toxicidad fetal, que puede contribuir al aborto espontáneo. El consumo elevado de cafeína (normalmente por encima de 200-300 mg al día) se ha relacionado con un mayor riesgo de aborto espontáneo, posiblemente debido a sus efectos sobre los sistemas cardiovascular y hormonal que sustentan el embarazo (Ford y Schust, 2009).

• Obesidad:La obesidad se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo debido a desequilibrios hormonales, mayor resistencia a la insulina e inflamación crónica de bajo grado. La obesidad también puede afectar la receptividad endometrial, que es crucial para la implantación exitosa y el mantenimiento del embarazo (Mewally et al., 2008).

7. Infecciones

Ciertas infecciones pueden aumentar el riesgo de aborto espontáneo al provocar respuestas inflamatorias que dañan los tejidos fetales o alteran la interfase materno-fetal. Si bien las causas infecciosas suelen provocar una pérdida del embarazo durante la fase activa, algunas infecciones pueden causar problemas crónicos que pueden ser un factor de abortos espontáneos recurrentes:

• Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum:Estas bacterias pueden causar endometritis crónica, una inflamación del revestimiento uterino que puede perjudicar la implantación o alterar la función placentaria, lo que puede provocar un aborto espontáneo. La infección crónica con estas bacterias se ha asociado con resultados adversos en el embarazo, aunque la evidencia que las vincula específicamente con abortos espontáneos recurrentes es contradictoria (Baud et al., 2008).

• Citomegalovirus (CMV):El CMV es un virus del herpes que puede transmitirse al feto si la madre se infecta durante el embarazo. La infección fetal por CMV puede provocar anomalías en el desarrollo y aumentar el riesgo de aborto espontáneo, en particular cuando la infección se produce al principio del embarazo. Es probable que esto sea un problema en la fase activa de la infección.

8. Causas inexplicables

Aproximadamente la mitad de todos los abortos recurrentes no se explican a pesar de una evaluación exhaustiva. Los abortos recurrentes inexplicables pueden implicar anomalías sutiles en la función inmunológica, genética u hormonal que las pruebas de diagnóstico actuales no pueden detectar. Además, en muchos casos es probable que haya causas multifactoriales, en las que pequeñas anomalías en múltiples sistemas contribuyen colectivamente a la pérdida del embarazo (Coomarasamy et al., 2014). En algunos casos, aunque no se conozca la causa, se pueden tomar ciertas medidas profilácticas y observamos resultados positivos con estas medidas, lo que demuestra que, aunque ciertos problemas pueden no aparecer en los análisis de laboratorio, aún pueden responder a la anticoagulación, los corticosteroides, los antibióticos y otras medidas profilácticas.


Referencias

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