Решение о лечении

Не существует единого протокола ЭКО, подходящего для всех пациенток. Используемые препараты, их дозировка, сроки лечения и даже тип цикла будут зависеть от таких факторов, как возраст, овариальный резерв, реакция на предыдущее лечение, регулярность менструального цикла, основной диагноз бесплодия, а также от того, используются ли ваши собственные яйцеклетки, донорские яйцеклетки или ранее замороженные эмбрионы.

Терминология поначалу может показаться запутанной. Вы можете услышать такие термины, как... протокол с агонистом, протокол с антагонистом, стимуляция яичников, подавление функции яичников, инъекция триггера, подготовка эндометрия и лютеиновая поддержкаЦель данного руководства — объяснить значение этих терминов и, что более важно, почему используются разные протоколы.

В общих чертах, лечение методом ЭКО можно разделить на два основных типа циклов:

1. Циклы стимуляции яичников – используется, когда пациентка проходит ЭКО с использованием собственных яйцеклеток. Стимуляция яичников включает использование гормональных препаратов для стимуляции развития нескольких фолликулов одновременно, а не одного доминантного фолликула, который обычно развивается во время естественного менструального цикла. Цель состоит в получении нескольких зрелых ооцитов (яйцеклеток) во время забора яйцеклеток, тем самым увеличивая количество ооцитов, доступных для оплодотворения и последующего развития эмбриона.

2. Циклы подготовки эндометрия – используется, когда эмбрионы уже имеются после предыдущего цикла ЭКО или когда используются донорские яйцеклетки. В этих циклах цель состоит не в стимуляции яичников к выработке яйцеклеток, а в подготовке эндометрия (слизистой оболочки матки) к переносу эмбриона. Поэтому гормональные препараты используются для обеспечения надлежащего развития эндометрия и создания подходящей гормональной среды для имплантации эмбриона и ранних стадий беременности.

PART 1: IVF Using Your Own Oocytes (Ovarian stimulation cycles)

При проведении ЭКО с использованием собственных яйцеклеток первоочередная задача — стимуляция яичников для одновременного развития нескольких фолликулов.

В естественном менструальном цикле обычно только один фолликул становится доминантным и высвобождает яйцеклетку. Во время ЭКО для поддержки развития нескольких фолликулов используются инъекционные гонадотропины, что позволяет потенциально получить несколько зрелых ооцитов при заборе яйцеклеток. Цель состоит не просто в получении максимально возможного количества яйцеклеток. Скорее, мы стремимся к адекватному и безопасному ответу яичников, который обеспечивает полезное количество зрелых ооцитов, минимизируя при этом чрезмерную стимуляцию и осложнения, такие как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Для контроля цикла обычно используются два основных подхода: протокол с агонистом ГнРГ и протокол с антагонистом ГнРГ.

1. Протокол с использованием агониста ГнРГ

Протокол с использованием агониста ГнРГ направлен на временное подавление естественной гормональной сигнализации между гипофизом и яичниками до начала стимуляции яичников. Это помогает предотвратить преждевременный выброс ЛГ и спонтанную овуляцию, позволяя более точно контролировать развитие фолликулов с помощью стимулирующих препаратов. Этот процесс называется даунрегуляцией.

Агонисты ГнРГ, такие как леупролида ацетат, действуют иначе, чем антагонисты. При первом применении они кратковременно стимулируют гипофиз, но при дальнейшем использовании вызывают его временную регуляцию. Этот процесс называется даунрегуляцией.

Проще говоря, подавление функции яичников переводит их во временное, обратимое состояние покоя, подобное менопаузе, за счет снижения выработки ФСГ и ЛГ — гормонов, которые обычно контролируют активность яичников. После адекватного подавления функции яичников можно начать стимуляцию ЭКО с помощью препаратов, что позволит лучше контролировать развитие фолликулов и сроки лечебного цикла. Эффект временный, и нормальная гормональная сигнализация яичников восстанавливается после прекращения приема препаратов. Преимущество заключается в том, что врач получает значительный контроль над эндогенной активностью гормонов гипофиза, снижая вероятность неожиданного всплеска ЛГ во время стимуляции. В настоящее время используются два основных протокола с применением агонистов:

1.а. Протокол с использованием длительного агониста

Это наиболее популярный протокол с использованием агониста ГнРГ. В традиционном длительном протоколе агонист ГнРГ обычно вводят в лютеиновую фазу цикла, предшествующего стимуляции яичников, как правило, примерно на 21-й день менструации. Это примерно за неделю до начала следующей менструации. После начала следующей менструации и подтверждения адекватного подавления овуляции начинается стимуляция яичников.

Длительный протокол с агонистом ГнРГ может быть особенно подходящим для молодых женщин с нормальным или хорошим овариальным резервом, которые, как правило, лучше переносят более выраженное подавление функции гипофиза, связанное с этим подходом. Он может обеспечить превосходный контроль цикла и синхронизацию фолликулов. Однако он не обязательно превосходит протоколы с антагонистом ГнРГ в этой группе, и выбор протокола должен быть индивидуальным в зависимости от овариального резерва, ожидаемого ответа яичников, истории предыдущего лечения и риска гиперстимуляции яичников.

1.b. Протокол применения агониста/микродозовой терапии

Агонисты ГнРГ первоначально вызывают временное высвобождение эндогенных ФСГ и ЛГ, после чего развивается подавление функции гипофиза. Это явление известно как эффект вспышкиВ некоторых протоколах предпринимаются попытки использовать преимущества этого начального высвобождения эндогенных гонадотропинов путем введения низкой дозы агониста ГнРГ в начале стимуляции яичников.

Протокол микродозовой стимуляции может быть рассмотрен у отдельных пациенток, особенно у женщин, у которых в предыдущих циклах ЭКО наблюдался недостаточный ответ яичников. Однако в современной практике ЭКО он, как правило, не считается предпочтительным протоколом стимуляции первой линии, поскольку имеющиеся данные не демонстрируют последовательного преимущества перед другими стратегиями стимуляции у женщин со сниженным овариальным резервом или ранее плохим ответом. Поэтому его использование обычно ограничивается отдельными случаями, когда лечащий врач считает, что использование начального эффекта стимуляции агонистом ГнРГ может быть полезным.

2. Протокол применения антагониста ГнРГ

Протокол с антагонистами — один из наиболее часто используемых протоколов стимуляции яичников при ЭКО. В отличие от длительного протокола с агонистами, в нем не требуется длительного подавления функции яичников перед началом лечения. Вместо этого стимуляция яичников обычно начинается в первые несколько дней менструального цикла.

Пациентки ежедневно получают инъекции, содержащие либо только фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), либо комбинацию ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ). По мере роста фолликулов увеличивается выработка эстрадиола (эстрогена). На определенном этапе организм может воспринять это как сигнал о готовности фолликулов и вызвать резкое повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), известное как пик ЛГ. В естественном цикле именно этот пик ЛГ в конечном итоге приводит к овуляции. Однако при ЭКО необходимо предотвратить овуляцию до момента забора яйцеклеток.

По этой причине, после достижения фолликулами соответствующей стадии развития, назначается антагонист ГнРГ, такой как Цетротид (цетрореликс). Цетротид временно блокирует высвобождение ЛГ, предотвращая преждевременный выброс ЛГ и снижая риск овуляции до забора яйцеклетки. Важно отметить, что ваши фолликулы могут продолжать расти во время применения Цетротида.

Точный день начала приема Цетротида не обязательно одинаков для каждой пациентки. Мы можем скорректировать время приема в зависимости от размера фолликулов, уровня гормонов, возраста и реакции на предыдущие циклы ЭКО. Это одна из причин, по которой во время стимуляции проводятся ультразвуковые исследования и анализы на гормоны.

Современные рекомендации, как правило, отдают предпочтение протоколам с антагонистами ГнРГ для всей популяции пациенток, проходящих ЭКО, поскольку эффективность сопоставима, а лечение короче, и риск развития синдрома гиперстимуляции яичников ниже. Обновленные рекомендации ESHRE специально рекомендуют протоколы с антагонистами вместо протоколов с агонистами для общей популяции пациенток, проходящих ЭКО/ИКСИ, на основании сопоставимой эффективности и большей безопасности.

3. Протокол перехода от агониста к антагонисту ГнРГ

Протокол конверсии агониста-антагониста ГнРГ — это специализированный подход к стимуляции яичников, первоначально разработанный в начале 2000-х годов доктором Джеффри Шером и его коллегами для пациенток с плохой реакцией яичников или неудачным лечением ЭКО.

Протокол разработан для сочетания синхронизации фолликулов, достигаемой с помощью агониста ГнРГ, с гибкостью цикла с антагонистом ГнРГ. Прием агониста ГнРГ обычно начинают в конце менструального цикла перед ЭКО, чтобы временно подавить гипофиз и помочь синхронизировать развивающуюся когорту фолликулов. После начала менструации прием агониста прекращают, что позволяет частично восстановиться после более глубокого подавления, и затем начинают стимуляцию яичников. Затем во время фазы стимуляции используют антагонист ГнРГ для поддержания контроля над секрецией ЛГ и предотвращения преждевременной овуляции.

Таким образом, цель состоит в достижении хорошей ранней синхронизации фолликулов без поддержания выраженного подавления функции гипофиза, вызванного агонистом, на протяжении всей стимуляции яичников. Это может быть полезно для отдельных женщин со сниженным овариальным резервом или ранее неудовлетворительным ответом, у которых чрезмерное подавление потенциально может снизить чувствительность яичников.

Поскольку лечение начинается в цикле, предшествующем стимуляции яичников, полный протокол обычно длится приблизительно 3–4 недели до забора яйцеклеток, хотя точная продолжительность варьируется в зависимости от конкретного варианта протокола и реакции пациентки. Это более специализированный подход, и не было доказано, что он повсеместно превосходит традиционные протоколы с антагонистами. Обычно мы используем этот протокол для женщин более старшего возраста, чьи предыдущие циклы ЭКО с использованием альтернативных протоколов не дали желаемых результатов, и считается, что другая стратегия может быть потенциально полезной при проведении следующего цикла стимуляции.

Препараты для стимуляции яичников

После начала стимуляции для стимуляции развития множественных фолликулов используются инъекционные гонадотропины. Гонадотропины — это лекарственные препараты, в состав которых входят фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ).

ФСГ — это основной гормон, отвечающий за стимуляцию роста и развития небольших антральных фолликулов в яичниках. В естественном менструальном цикле повышение уровня ФСГ первоначально поддерживает развитие нескольких фолликулов, но обычно только один становится доминантным и в конечном итоге высвобождает зрелую яйцеклетку. Во время ЭКО вводят дополнительный ФСГ, чтобы несколько фолликулов могли продолжать развиваться одновременно, увеличивая количество зрелых ооцитов (яйцеклеток), которые могут быть доступны на момент забора яйцеклеток.

ЛГ играет дополнительную роль в развитии фолликулов и созревании ооцитов. Он стимулирует клетки теки внутри фолликула к выработке андрогенов, которые впоследствии преобразуются в эстроген гранулезными клетками под воздействием ФСГ. По мере развития фолликулов сигнализация ЛГ также становится все более важной для их заключительных стадий развития и созревания. По этой причине активность ЛГ может быть включена наряду с ФСГ во время стимуляции яичников, при этом количество и время введения подбираются индивидуально в зависимости от возраста пациентки, овариального резерва, гормонального профиля и реакции на лечение.

Баланс между ФСГ и ЛГ можно регулировать на протяжении всего цикла стимуляции в зависимости от индивидуальных особенностей пациентки. В некоторых случаях лечение может начинаться с применения только ФСГ, чтобы сосредоточиться в первую очередь на раннем росте фолликулов, а активность ЛГ вводить позже, по мере развития фолликулов. В других случаях мы можем использовать ФСГ вместе с гораздо меньшим количеством ЛГ с самого начала, обеспечивая некоторую поддержку ЛГ, сохраняя при этом ФСГ в качестве основного фактора, стимулирующего ранний рост фолликулов.

У молодых женщин с хорошим овариальным резервом и достаточной естественной выработкой ЛГ на начальном этапе стимуляции часто достаточно одного ФСГ, поскольку собственный ЛГ пациентки может обеспечить дополнительную гормональную поддержку, необходимую для нормального развития фолликулов.

У других пациенток мы можем предпочесть ввести небольшое количество ЛГ с самого начала. Это может быть целесообразно, когда естественная активность ЛГ относительно низка, после значительного подавления функции гипофиза, у некоторых пациенток старшего возраста или женщин со сниженным овариальным резервом, или когда предыдущий цикл ЭКО показал неоптимальный ответ на один только ФСГ. Количество используемого ЛГ не обязательно должно быть высоким; у отдельных пациенток меньшая доза может обеспечить дополнительную активность ЛГ, в то время как ФСГ остается основным фактором роста фолликулов.

Таким образом, решение принимается индивидуально, а не только на основании возраста или овариального резерва. Исходный уровень гормонов, овариальный резерв, история предыдущей стимуляции и реакция фолликулов во время лечения — все это помогает определить наиболее подходящий баланс между ФСГ и ЛГ.

Препараты, содержащие рекомбинантный ФСГ

ГОНАЛ-ф: фоллитропин альфа
Puregon: фоллитропин бета; в США продается под торговой маркой Follistim AQ.
Rekovelle: follitropin delta
Bemfola: follitropin alfa biosimilar
Ovaleap: follitropin alfa biosimilar

ФСГ особенно важен для привлечения и дальнейшего развития антральных фолликулов, поэтому активность ФСГ лежит в основе большинства протоколов стимуляции яичников. Необходимая доза существенно варьируется у разных пациенток. При выборе начальной дозы учитываются возраст, уровень АМГ, количество антральных фолликулов, масса тела, предыдущая реакция на стимуляцию и другие клинические факторы. Впоследствии доза может быть скорректирована в соответствии с результатами ультразвукового исследования и гормональных анализов.

Различные рекомбинантные препараты ФСГ в целом сопоставимы по своей способности стимулировать развитие фолликулов, и нет убедительных доказательств того, что какой-либо из них обычно обеспечивает лучшие результаты беременности или рождения живого ребенка, чем другие. GONAL-f (фоллитропин альфа) и Puregon/Follistim (фоллитропин бета) имеют самый длительный клинический опыт, в то время как Rekovelle (фоллитропин дельта) использует другую систему дозирования, индивидуализированную в зависимости от таких факторов, как уровень АМГ и масса тела.

Бемфола и Овалеап — это биоаналоги фоллитропина альфа, которые в ходе клинических испытаний продемонстрировали сопоставимую эффективность стимуляции яичников с препаратом GONAL-f. Зачастую они дешевле, хотя цены на лекарства значительно различаются в зависимости от страны, аптеки и системы здравоохранения.

Препараты, содержащие как активность ФСГ, так и ЛГ.

Препараты, содержащие как ФСГ, так и ЛГ, обеспечивают дополнительную поддержку ЛГ наряду с ФСГ во время стимуляции яичников. Они доступны либо в виде рекомбинантных препаратов, таких как Перговерис (фоллитропин альфа + лютропин альфа), либо в виде препаратов человеческого менопаузального гонадотропина (hMG), таких как Менопур и Мерионал. hMG получают из очищенных источников мочи человека и обеспечивает ФСГ вместе с активностью ЛГ, значительная часть которой обеспечивается хорионическим гонадотропином человека (hCG).

Эти препараты могут применяться с самого начала стимуляции или вводиться позже в цикле, в зависимости от исходного уровня гормонов пациентки, овариального резерва, возраста, предыдущей реакции на стимуляцию и развития фолликулов во время лечения.

***

В большинстве наших протоколов, особенно в более поздних возрастных группах, ФСГ обеспечивает основную стимуляцию для рекрутирования и роста фолликулов, в то время как небольшое количество ЛГ активизируется с самого начала стимуляции. Это обеспечивает непрерывную поддержку ЛГ на протяжении всего развития фолликулов, не подвергая их чрезмерной активности ЛГ на ранних стадиях цикла. По мере созревания фолликулов ЛГ все больше способствует выработке андрогенов клетками теки, синтезу эстрадиола и более поздним стадиям развития фолликулов и ооцитов, в то время как окончательное созревание ооцитов индуцируется последующей инъекцией триггера.

Вспомогательные лекарственные средства

В дополнение к стандартным гонадотропным препаратам, используемым для стимуляции яичников, некоторым пациенткам могут быть полезны дополнительные методы лечения, направленные на улучшение синхронизации фолликулов или изменение гормонального фона до или во время стимуляции. Эти препараты не требуются в каждом цикле ЭКО и выбираются в зависимости от овариального резерва пациентки, реакции на предыдущее лечение и особенностей конкретного цикла.

Летрозол

Летрозол — ингибитор ароматазы, который временно снижает превращение андрогенов в эстрогены. Это вызывает кратковременное снижение уровня циркулирующих эстрогенов, что, в свою очередь, может стимулировать гипофиз к выработке большего количества собственного эндогенного ФСГ. Он также временно увеличивает количество андрогенов, доступных в фолликулярной среде, что потенциально может повысить чувствительность фолликулов к ФСГ.

Таким образом, в ЭКО летрозол можно использовать наряду с инъекциями гонадотропинов в отдельных протоколах стимуляции. Он особенно полезен, когда необходимо снизить воздействие эстрогена, например, у пациенток с эстроген-чувствительными заболеваниями, и может также включаться в протоколы для отдельных пациенток с ранее выявленным плохим или неоптимальным ответом яичников.

Летрозол не следует рассматривать как препарат, который повсеместно увеличивает количество яйцеклеток или улучшает их качество. Его эффективность зависит от индивидуальных особенностей пациента и цели протокола стимуляции.

Стимуляция эстрогеном

Эстрогенная подготовка проводится перед началом стимуляции яичников, обычно в конце менструального цикла, предшествующего ЭКО. Небольшое количество эстрадиола вводится в виде геля, трансдермального пластыря или таблеток в течение нескольких дней (обычно менее недели), а затем прием прекращается примерно к началу следующего цикла лечения.

Цель несколько отличается от применения эстрогена во время цикла переноса эмбрионов. В этом случае эстроген используется в первую очередь для временного подавления естественного повышения уровня ФСГ, которое происходит к концу предыдущего цикла. Без предварительной подготовки некоторые фолликулы могут начать развиваться раньше других еще до начала приема препаратов для ЭКО. Когда впоследствии начинается стимуляция, это может привести к неравномерному распределению фолликулов: один или два фолликула растут быстрее, в то время как другие остаются значительно меньше. Смягчая это раннее повышение уровня ФСГ, предварительная подготовка эстрогеном может помочь синхронизировать развитие небольших антральных фолликулов до стимуляции, так что большее их количество начинает реагировать на гонадотропины примерно на одной и той же стадии, и мы можем избежать несинхронизированной группы фолликулов, где одни растут раньше других, и мы не можем использовать все доступные нам фолликулы.

Эта стратегия может быть особенно полезна женщинам со сниженным овариальным резервом, склонностью к раннему отбору доминантных фолликулов или в предыдущих циклах ЭКО, показавших выраженную асинхронность роста фолликулов. Цель состоит не в увеличении самого овариального резерва, а в более эффективном использовании имеющихся в данном цикле фолликулов.

В то же время эстроген оказывает подавляющее действие на гипофизарно-яичниковую ось. Поэтому чрезмерная или длительная подготовка может быть контрпродуктивной у пациентки с очень ограниченным овариальным резервом, особенно если она чувствительна к подавлению. По этой причине доза, продолжительность и целесообразность подготовки эстрогеном должны определяться индивидуально, а не включаться в каждый протокол ЭКО.

Гормон роста

Гормон роста (ГР) может иногда использоваться в качестве дополнительного средства при стимуляции яичников, особенно у отдельных женщин со сниженным овариальным резервом, ранее отмеченной плохой реакцией яичников или неожиданно плохим развитием ооцитов или эмбрионов в предыдущих циклах. Гормон роста взаимодействует с сигнальным путем ИФР-1 в яичнике и может повышать чувствительность гранулезных клеток и развивающихся фолликулов к ФСГ, потенциально поддерживая развитие фолликулов и созревание ооцитов.

Существует значительная вариативность в применении гормона роста. Более короткие протоколы предполагают введение гормона роста во время или незадолго до начала стимуляции яичников и продолжают его в течение всего периода стимуляции. Более длительные протоколы предварительной подготовки могут начинаться за несколько недель до стимуляции, исходя из того, что более раннее воздействие может повлиять на фолликулярную среду на стадиях развития, предшествующих гонадотропин-зависимому росту. Однако оптимальная доза, время и продолжительность применения до сих пор не установлены.

В некоторых исследованиях и метаанализах у женщин с плохой реакцией яичников сообщалось об увеличении числа полученных и зрелых ооцитов, а в некоторых анализах — об улучшении показателей беременности или рождения живых детей. Однако качество и согласованность этих данных остаются ограниченными, а другие рандомизированные исследования не смогли продемонстрировать явное улучшение показателей рождения живых детей. Поэтому гормон роста обычно не требуется во время стимуляции ЭКО, но может рассматриваться в качестве индивидуального дополнительного средства у тщательно отобранных пациенток, особенно после ранее неудовлетворительной реакции яичников.

Андрогенная стимуляция с помощью трансдермального тестостерона

Вероятно, наиболее интересным дополнительным фармакологическим средством является применение андрогенов. Андрогены потенциально могут увеличивать экспрессию рецепторов ФСГ в гранулезных клетках и поддерживать раннее развитие фолликулов. В основном их изучали в качестве предварительной терапии для пациенток с плохим ответом на стимуляцию/сниженным овариальным резервом, обычно в течение примерно 2–8 недель до стимуляции. Некоторые метаанализы показали улучшение ответа яичников и исходов беременности/рождения живого ребенка, но результаты остаются противоречивыми в разных популяциях, а это означает, что андрогенная подготовка вряд ли будет одинаково полезна для каждой пациентки. Поэтому в рекомендациях ESHRE 2025 года по-прежнему не рекомендуется рутинная предварительная терапия тестостероном, несмотря на признание некоторых благоприятных данных клинических исследований.

Потенциальная польза от андрогенной терапии может частично зависеть от существующего уровня андрогенов у пациентки. Женщины с относительно низким исходным уровнем тестостерона или ДГЭА-С теоретически могут получить больше пользы от андрогенной терапии, чем женщины с уже достаточным или повышенным уровнем андрогенов. Поэтому исходный уровень андрогенов можно учитывать наряду с овариальным резервом и ответом на предыдущее лечение при принятии решения о целесообразности андрогенной подготовки. Не существует установленного порогового значения тестостерона или ДГЭА-С, которое бы надежно определяло женщин, которым будет полезна терапия. Поэтому андрогенную подготовку следует рассматривать как селективное, индивидуальное дополнение, а не как рутинный компонент стимуляции ЭКО.

Предварительная обработка ДГЭА

Это еще одна стратегия, основанная на использовании андрогенов, которая исследовалась, в частности, у женщин со сниженным овариальным резервом или с историей плохого ответа яичников на стимуляцию. ДГЭА — относительно слабый андроген, вырабатываемый преимущественно надпочечниками и служащий предшественником, из которого организм может производить более мощные андрогены, включая тестостерон, а также эстрогены. Предполагаемая логика ЭКО заключается в том, что улучшение внутрияичниковой андрогенной среды может способствовать раннему развитию фолликулов, повысить чувствительность фолликулов к ФСГ и потенциально улучшить ответ на стимуляцию яичников.

В отличие от предварительной подготовки с применением тестостерона, при которой тестостерон вводится напрямую, чаще всего через трансдермальный гель, ДГЭА использует собственные стероидогенные пути пациента для преобразования ДГЭА в андрогены. Это означает, что гормональный ответ на ДГЭА может значительно различаться у разных людей. Кроме того, ДГЭА обычно используется в течение более длительного периода предварительной подготовки, как правило, от нескольких недель до примерно 2-3 месяцев до стимуляции яичников, тогда как в протоколах предварительной подготовки с применением тестостерона часто используются более короткие периоды предварительной подготовки.

Перед назначением лечения полезно оценить существующий андрогенный статус пациента, включая уровень ДГЭА и общего тестостерона, а также уровень ГСПГ и альбумина, что позволяет оценить или рассчитать уровень свободного или биодоступного тестостерона, если это необходимо. Это поможет выявить пациентов, у которых уже имеется адекватный или повышенный уровень андрогенов, и для которых дополнительное введение андрогенов может быть менее целесообразным с биологической точки зрения. Если ДГЭА назначается на длительный период, можно также повторно оценить уровень андрогенов, чтобы убедиться, что дополнительное введение не приводит к чрезмерному воздействию андрогенов.

Некоторые более ранние исследования и метаанализы предполагали улучшение ответа яичников и исходов беременности, особенно у женщин с плохим ответом яичников. Однако более поздние, более качественные данные оказались значительно менее убедительными. В обзоре Кокрейна 2024 года был сделан вывод, что ДГЭА, вероятно, практически не улучшает показатели рождения живого ребенка или клинической беременности у женщин с плохим ответом яичников, а обновленные рекомендации ESHRE не рекомендуют его рутинное использование до или во время стимуляции яичников. По этой причине предварительное лечение ДГЭА лучше рассматривать как целенаправленный подход к коррекции недостаточной андрогенной среды у отдельных пациенток, а не как лечение, которое повсеместно улучшает результаты ЭКО. Его применение в идеале должно определяться исходным андрогенным профилем пациентки, овариальным резервом и предыдущим ответом на стимуляцию, а не назначаться рутинно всем женщинам, проходящим ЭКО.

Протоколы поддержки митохондрий

Наш клинический директор, доктор Ахмет Озиигит, разработал комплексный протокол поддержки митохондрий ооцитов для отдельных пациенток, особенно для женщин более старшего репродуктивного возраста. Протокол предназначен для поддержки клеточного энергетического метаболизма, функции митохондрий, антиоксидантной защиты и других биологических процессов, участвующих в поддержании благоприятной среды для развития ооцитов.

Протокол отражает междисциплинарный академический и клинический опыт доктора Озигита. Помимо медицинского образования, он имеет последипломную квалификацию в области клинической эмбриологии и эндокринологии, является членом Американской ассоциации антивозрастной, метаболической и функциональной медицины (FAAMM) и сертифицирован Американским советом по антивозрастной и регенеративной медицине (ABAARM). Это сочетание клинической эмбриологии, репродуктивной и эндокринной медицины, а также медицины долголетия легло в основу подхода, рассматривающего развитие ооцитов не только с репродуктивной точки зрения, но и в контексте митохондриальной биологии, клеточного метаболизма, окислительного стресса и возрастных изменений, происходящих в микроокружении фолликулов.

Важно подчеркнуть, что поддержка митохондрий не может обратить вспять старение яичников или гарантировать улучшение качества ооцитов. Скорее, цель состоит в оптимизации потенциально изменяемых аспектов метаболической и клеточной среды, в которой развиваются ооциты, особенно в течение месяцев, предшествующих стимуляции яичников.

Более подробную информацию об обосновании и компонентах этого подхода можно найти на нашем сайте. Протоколы омоложения ооцитов страница.

***

Отслеживание вашей реакции

Стимуляция яичников — это не просто фиксированный курс медикаментозного лечения. Необходимо контролировать состояние яичников на протяжении всего лечения. Трансвагинальное ультразвуковое исследование используется для определения количества и размера развивающихся фолликулов в каждом яичнике и для оценки состояния эндометрия. При необходимости дополнительные данные предоставляют анализы крови на эстрадиол (E2), ЛГ и прогестерон. Эстрадиол помогает оценить гормональную активность развивающейся фолликулярной когорты. Мониторинг ЛГ может выявить неожиданное повышение уровня ЛГ, а прогестерон — преждевременную лютеинизацию. В совокупности эти данные позволяют врачу решить, следует ли поддерживать или корректировать дозы препаратов, а также когда фолликулы готовы к окончательному созреванию. Поэтому все наши циклы с использованием собственных ооцитов включают в себя ряд трансвагинальных ультразвуковых исследований, а также измерения уровня ЛГ, E2 и прогестерона.

Введение триггера

Когда необходимое количество фолликулов достигает подходящего размера, вводится инъекция-триггер для инициирования окончательного созревания ооцитов. В зависимости от протокола и индивидуальных обстоятельств пациентки, это может быть ХГЧ, агонист ГнРГ или их комбинация. Время имеет чрезвычайно важное значение. Забор яйцеклеток планируется точно в то время, когда была сделана инъекция-триггер, обычно примерно через 35-36 часов, до спонтанной овуляции. По этой причине инъекцию-триггер следует вводить точно в то время, которое указала ваша медицинская команда. Более подробную информацию о наших стратегиях введения триггера вы можете найти на нашем сайте.Когда настанет подходящий момент для запуска?«Статья в блоге».

Извлечение яйцеклеток и оплодотворение

Процедура извлечения яйцеклеток проводится под контролем ультразвука, обычно с внутривенной седацией. Игла вводится через стенку влагалища в каждый доступный фолликул, и фолликулярная жидкость аспирируется. Затем эмбриологическая группа исследует жидкость для идентификации ооцитов. Не каждый фолликул обязательно содержит ооцит, и не каждый извлеченный ооцит обязательно будет зрелым. Зрелые ооциты впоследствии оплодотворяются методом ИКСИ, при котором выбранный сперматозоид вводится непосредственно в ооцит. Затем в течение нескольких последующих дней отслеживается развитие эмбриона, и подходящие эмбрионы переносятся либо в том же цикле, либо позже для наступления беременности. На этом процесс ЭКО завершается.

Часть 2: Подготовка эндометрия к переносу свежего или замороженного эмбриона (ПЗЭ)

Цикл подготовки эндометрия отличается от цикла стимуляции яичников. В цикле стимуляции яичников используются лекарственные препараты для стимуляции яичников к выработке нескольких яйцеклеток. Однако это не требуется, если у пациентки уже есть замороженные эмбрионы из предыдущего цикла ЭКО или если для создания эмбрионов используются донорские яйцеклетки.

В таких ситуациях наше внимание сосредоточено не на яичниках. Вместо этого цель состоит в подготовке слизистой оболочки матки (эндометрия) к переносу эмбриона. Эндометрий должен развиваться должным образом, и, что важно, время его развития должно быть тщательно согласовано со стадией развития переносимого эмбриона. Это помогает создать необходимые условия для прикрепления эмбриона к слизистой оболочке матки и наступления беременности.

Существует несколько различных способов подготовки эндометрия к переносу эмбриона.

Перенос эмбриона в естественном цикле

Для пациенток с регулярным менструальным циклом и нормальной овуляцией подготовка к переносу эмбриона может быть возможна без использования эстрогенных препаратов. Вместо этого мы следуем естественному циклу организма. Рост фолликула и время овуляции контролируются с помощью ультразвукового исследования и, при необходимости, гормональных анализов крови. Как только мы узнаем, когда произойдет или уже произошла овуляция, мы можем тщательно рассчитать время переноса эмбриона, чтобы синхронизировать развитие слизистой оболочки матки с возрастом переносимого эмбриона.

Иногда для более точного контроля времени овуляции делают инъекцию ХГЧ. Это называется модифицированным естественным циклом.

Одним из преимуществ этого подхода является то, что слизистая оболочка матки развивается с использованием собственных гормонов пациентки, без необходимости в дополнительном эстрогене. После овуляции фолликул естественным образом образует желтое тело, которое вырабатывает прогестерон и помогает поддерживать слизистую оболочку матки на ранних стадиях беременности.

Однако этот подход наиболее эффективен, когда овуляция достаточно регулярна и предсказуема, и обычно требует более тщательного наблюдения. Если собственная выработка прогестерона в организме считается недостаточной, может быть назначено дополнительное восполнение прогестерона.

Медикаментозная или гормональная подготовка эндометрия

В цикле медикаментозной подготовки эндометрия гормональные препараты используются для подготовки слизистой оболочки матки и контроля сроков переноса эмбриона. Этот подход может применяться для переноса ранее замороженного эмбриона или при создании эмбрионов с использованием донорских яйцеклеток.

Цель в обоих случаях одна и та же: тщательно скоординировать развитие эндометрия со стадией развития эмбриона, который будет перенесен.

Шаг 1: Управление циклом или подавление

У некоторых пациенток, особенно у молодых женщин с регулярным менструальным циклом, сначала может быть применено медикаментозное лечение для временного подавления естественной активности яичников. Это помогает предотвратить неожиданное развитие фолликула или преждевременную овуляцию, а также позволяет лучше контролировать время начала лечения. Не всем пациенткам этот этап необходим. Женщинам, у которых больше нет регулярных менструальных циклов или которые вступили в менопаузу, как правило, не требуется подавление функции яичников, и они обычно могут сразу перейти к лечению эстрогенами.

Шаг 2: Эстроген

Затем для стимуляции роста и развития слизистой оболочки матки используется эстроген. Чаще всего применяется валерат эстрадиола, хотя могут быть назначены и другие формы эстрогена. После курса лечения эстрогеном проводится ультразвуковое исследование для оценки толщины и состояния эндометрия. До начала приема прогестерона хорошо развитая слизистая оболочка часто имеет характерную трехслойную или «трехслойную» структуру на УЗИ. Не существует единой толщины эндометрия, которая могла бы гарантировать имплантацию. Поэтому при принятии решения о готовности эндометрия мы учитываем толщину и состояние слизистой оболочки вместе с индивидуальными особенностями пациентки.

Шаг 3: Прогестерон

Как только эндометрий будет готов, начинают вводить прогестерон. Это особенно важный и требующий соблюдения сроков этап лечения. Прогестерон изменяет слизистую оболочку матки, превращая её из растущей в биологически готовую к врастанию эмбриона. Количество дней приема прогестерона должно быть тщательно подобрано в соответствии со стадией развития эмбриона. Проще говоря, эмбрион и слизистая оболочка матки должны одновременно находиться на нужной стадии развития. Поэтому очень важно начать прием прогестерона точно в указанный день и использовать его в соответствии с вашим графиком лечения.

Шаг 4: Перенос эмбриона

После завершения необходимого курса лечения прогестероном эмбрион переносится в матку. В зависимости от проводимого лечения, это может быть ранее замороженный и размороженный эмбрион или эмбрион, созданный с использованием донорских яйцеклеток. Перенос эмбриона обычно представляет собой короткую процедуру, не требующую анестезии. Для позиционирования эмбриона в полости матки обычно используется ультразвуковое наведение. После переноса прием эстрогена и прогестерона продолжается в соответствии с планом лечения для поддержания слизистой оболочки матки и ранних стадий беременности.

У некоторых женщин мы часто наблюдаем неоптимальный ответ на стандартные препараты эстрогена и прогестерона, а у некоторых женщин просто не получается получить ожидаемый трехслойный эндометрий с идеальной толщиной для успешной трансплантации. Мы называем это «резистентным эндометрием» и обычно предлагаем несколько подходов для преодоления этой проблемы. Подробнее можно узнать в нашей статье в блоге под названием «Резистентный эндометрий: когда стандартные методы подготовки не позволяют достичь достаточной толщины и внешнего вида эндометрия.”.