PCOS: come influisce sull'esito della gravidanza?

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è uno dei disturbi endocrini più comuni che colpiscono le donne in età riproduttiva, con una prevalenza stimata tra 6-12% a livello globale (Teede et al., 2018). La PCOS è caratterizzata da una combinazione di sintomi e segni che possono includere iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria e morfologia dell'ovaio policistico. La sindrome è anche associata a un'ampia gamma di problemi metabolici, riproduttivi e psicologici, che influenzano significativamente la salute e la qualità della vita di una donna. Questo articolo esplora cos'è la PCOS, i criteri diagnostici, la sua fisiopatologia e come influisce sulle possibilità di gravidanza di una donna.

Definizione e criteri diagnostici

La PCOS è definita da uno spettro di sintomi e viene solitamente diagnosticata in base ai criteri di Rotterdam, che richiedono la presenza di almeno due delle tre caratteristiche seguenti:

(1) oligo- o anovulazione,

(2) segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo, e

(3) ovaie policistiche all'ecografia, dopo aver escluso altre eziologie che potrebbero presentarsi in modo simile, come iperplasia surrenalica congenita, tumori secernenti androgeni o sindrome di Cushing (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004).

La presenza di ovaie policistiche all'ecografia è definita come la presenza di 12 o più follicoli di 2-9 mm di diametro in una o entrambe le ovaie e/o un volume ovarico aumentato (>10 cm³). È importante notare che non tutte le donne con ovaie policistiche all'ecografia hanno la PCOS; pertanto, la diagnosi dovrebbe essere fatta sulla base del quadro clinico completo (Azziz et al., 2009).

Fisiopatologia della PCOS

L'eziologia esatta della PCOS non è del tutto compresa, ma è considerata multifattoriale, coinvolgendo fattori genetici, ambientali e ormonali. La resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia svolgono un ruolo centrale nella patogenesi della PCOS e contribuiscono all'iperandrogenismo stimolando la produzione di androgeni ovarici e riducendo i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), aumentando così la biodisponibilità degli androgeni (Dunaif, 2016). L'iperandrogenismo, a sua volta, interrompe il normale sviluppo follicolare, portando all'anovulazione e alla caratteristica morfologia dell'ovaio policistico (Goodarzi et al., 2011).

La PCOS è anche associata a un'infiammazione cronica di basso grado, che può contribuire alle anomalie metaboliche e riproduttive osservate nelle donne affette (González et al., 2012). L'anovulazione cronica osservata nella PCOS deriva dalla disregolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (HPO), con livelli elevati di ormone luteinizzante (LH) rispetto all'ormone follicolo-stimolante (FSH) che sono un riscontro comune (Ibáñez et al., 2017).

PCOS e fertilità

La PCOS è una delle principali cause di infertilità nelle donne a causa della sua associazione con anovulazione e cicli mestruali irregolari. L'impatto della PCOS sulle possibilità di gravidanza di una donna è multiforme e può essere influenzato da diversi fattori, tra cui la gravità della sindrome, la presenza di disturbi metabolici e l'età della donna.

Anovulazione e cicli mestruali irregolari

Uno dei modi principali in cui la PCOS influisce sulla fertilità è attraverso l'anovulazione, in cui le ovaie non rilasciano regolarmente un ovulo. Ciò porta a cicli mestruali irregolari, che sono spesso poco frequenti (oligomenorrea) o assenti (amenorrea) (Legro et al., 2013). Senza un'ovulazione regolare, le possibilità di concepimento naturale sono significativamente ridotte. Le donne con PCOS possono sperimentare lunghi intervalli tra i periodi mestruali, durante i quali l'ovulazione non si verifica, rendendo difficile programmare il rapporto per il concepimento (Balen et al., 2016).

Squilibri ormonali

Gli squilibri ormonali caratteristici della PCOS, in particolare i livelli elevati di androgeni e il conseguente iperandrogenismo, contribuiscono a una follicologenesi compromessa, che è il processo di sviluppo e maturazione dei follicoli all'interno delle ovaie (Rosenfield e Ehrmann, 2016). Livelli elevati di LH rispetto a FSH possono anche interrompere il normale ciclo mestruale e contribuire allo sviluppo di cicli anovulatori, riducendo ulteriormente la fertilità (Teede et al., 2018).

Disturbi metabolici

La PCOS è frequentemente associata alla resistenza all'insulina, che colpisce circa il 50-70% delle donne con la sindrome, indipendentemente dall'obesità (Dunaif, 2016). La resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia compensatoria contribuiscono alla fisiopatologia della PCOS esacerbando l'iperandrogenismo e interrompendo la normale funzione ovulatoria (Goodarzi et al., 2011). Inoltre, le donne con PCOS hanno un rischio maggiore di sviluppare diabete di tipo 2 e sindrome metabolica, condizioni che possono ulteriormente compromettere la fertilità e gli esiti della gravidanza (Legro et al., 2013).

L'obesità, che si osserva comunemente nelle donne con PCOS, in particolare l'obesità centrale, aggrava ulteriormente la resistenza all'insulina e l'iperandrogenismo, creando un circolo vizioso che perpetua le anomalie riproduttive e metaboliche (Carmina e Lobo, 1999). È stato dimostrato che la perdita di peso nelle donne sovrappeso e obese con PCOS migliora la funzione ovulatoria e aumenta le possibilità di gravidanza, sia in modo naturale che in risposta ai trattamenti per la fertilità (Moran et al., 2011).

Impatto sulle tecnologie di riproduzione assistita (ART)

Le donne con PCOS spesso cercano tecniche di riproduzione assistita (ART) come l'induzione dell'ovulazione, l'inseminazione intrauterina (IUI) e la fecondazione in vitro (IVF) per ottenere una gravidanza. Tuttavia, la PCOS può influenzare i risultati di questi trattamenti.

L'induzione dell'ovulazione è in genere il trattamento di prima linea per le donne anovulatorie con PCOS che stanno cercando di concepire. Farmaci come il clomifene citrato (CC) e il letrozolo, un inibitore dell'aromatasi, sono comunemente usati per indurre l'ovulazione (Legro et al., 2014). È stato dimostrato che il letrozolo è più efficace del clomifene citrato nell'indurre l'ovulazione e nel raggiungere nascite vive nelle donne con PCOS (Legro et al., 2014). Tuttavia, alcune donne con PCOS possono essere resistenti al clomifene citrato, rendendo necessario l'uso di terapie alternative o aggiuntive, come metformina o gonadotropine (Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2008).

La fecondazione in vitro è un'altra opzione di trattamento per le donne con PCOS, in particolare quelle che non rispondono all'induzione dell'ovulazione o che hanno ulteriori fattori di infertilità. Tuttavia, le donne con PCOS sottoposte a fecondazione in vitro sono a maggior rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), una complicanza potenzialmente letale caratterizzata da ovaie ingrossate e accumulo di liquidi nell'addome e nel torace (Speroff e Fritz, 2011). Strategie come l'uso di un protocollo antagonista del GnRH, l'innesco dell'ovulazione con un agonista del GnRH al posto della gonadotropina corionica umana (hCG) e il congelamento di tutti gli embrioni per un successivo trasferimento possono ridurre il rischio di OHSS in queste donne (Humaidan et al., 2012).

Nonostante queste sfide, le donne con PCOS hanno generalmente una buona prognosi per la fecondazione in vitro, con un numero elevato di ovociti recuperati e tassi di gravidanza e nascite vive paragonabili a quelli delle donne senza PCOS quando l'OHSS è gestita in modo efficace (Heijnen et al., 2006). Tuttavia, la qualità degli ovociti e degli embrioni nelle donne con PCOS può essere compromessa a causa degli squilibri ormonali sottostanti e dei disturbi metabolici, che possono influenzare l'impianto e i primi risultati della gravidanza (Palomba et al., 2009).

Complicazioni della gravidanza

Anche dopo aver ottenuto una gravidanza, le donne con PCOS sono a maggior rischio di diverse complicazioni ostetriche, tra cui diabete mellito gestazionale (GDM), preeclampsia, parto pretermine e tassi più elevati di parto cesareo (Boomsma et al., 2006). L'aumento del rischio di GDM è particolarmente preoccupante, in quanto è associato a esiti materni e neonatali avversi, tra cui macrosomia, lesioni alla nascita e lo sviluppo di diabete di tipo 2 sia nella madre che nel bambino più avanti nella vita (Teede et al., 2018).

I meccanismi alla base di queste complicazioni sono probabilmente correlati ai disturbi metabolici e all'infiammazione cronica associati alla PCOS. La resistenza all'insulina, l'iperglicemia e la dislipidemia contribuiscono alla disfunzione endoteliale e a un rischio aumentato di disturbi ipertensivi della gravidanza, come la preeclampsia (Boomsma et al., 2006). Inoltre, l'ambiente intrauterino alterato nelle donne con PCOS può influenzare lo sviluppo fetale e aumentare il rischio di parto pretermine e altri esiti avversi (Palomba et al., 2015).

Gestione della PCOS per la fertilità

La gestione della PCOS nelle donne che cercano di concepire implica l'affrontare sia gli aspetti riproduttivi che metabolici della sindrome. Interventi sullo stile di vita, come perdita di peso, modifiche dietetiche e aumento dell'attività fisica, sono raccomandati come trattamenti di prima linea per le donne in sovrappeso e obese con PCOS (Teede et al., 2018). È stato dimostrato che questi interventi migliorano la sensibilità all'insulina, riducono i livelli di androgeni e ripristinano la funzione ovulatoria, migliorando così la fertilità (Moran et al., 2011).

Trattamenti farmacologici, come agenti di induzione dell'ovulazione (ad esempio, letrozolo, clomifene citrato), sensibilizzanti dell'insulina (ad esempio, metformina) e, in alcuni casi, antiandrogeni, possono essere utilizzati per gestire sintomi specifici e migliorare i risultati riproduttivi. Nelle donne che non rispondono all'induzione dell'ovulazione o hanno fattori di infertilità aggiuntivi, potrebbe essere necessaria l'ART, con un attento monitoraggio e protocolli di trattamento individualizzati per ridurre al minimo il rischio di complicazioni (Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2008).

Modifiche dello stile di vita

Le modifiche dello stile di vita, in particolare quelle volte a raggiungere e mantenere un peso sano, sono fondamentali nella gestione dell'infertilità correlata alla PCOS. È stato dimostrato che la perdita di peso, anche una modesta riduzione di 5-10% del peso corporeo, migliora significativamente la funzione ovulatoria, la regolarità mestruale e la sensibilità all'insulina nelle donne sovrappeso e obese con PCOS (Moran et al., 2011). Questi miglioramenti sono spesso associati a maggiori possibilità di concepimento naturale e migliori risultati con i trattamenti per la fertilità.

Interventi dietetici incentrati su un apporto bilanciato di carboidrati, proteine e grassi, nonché sulla riduzione di zuccheri raffinati e cibi lavorati, sono comunemente raccomandati. Anche l'attività fisica regolare è incoraggiata, non solo per la gestione del peso ma anche per i suoi effetti positivi sulla sensibilità all'insulina e sulla salute cardiovascolare (Teede et al., 2018).

Interventi farmacologici

Per le donne con PCOS che non ovulano regolarmente o per niente, l'induzione dell'ovulazione è una strategia di trattamento primaria. Come accennato in precedenza, il letrozolo è emerso come agente di prima linea preferito rispetto al clomifene citrato grazie alla sua superiore efficacia nell'indurre l'ovulazione e nel raggiungere nati vivi (Legro et al., 2014). Il letrozolo agisce inibendo l'enzima aromatasi, riducendo così i livelli di estrogeni e consentendo il rilascio di gonadotropine, che stimolano l'ovulazione.

Il citrato di clomifene, un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, è stato storicamente il trattamento di prima linea per l'induzione dell'ovulazione. Sebbene efficace in molti casi, il citrato di clomifene presenta delle limitazioni, tra cui un tasso di ovulazione e gravidanza inferiore nelle donne con resistenza al clomifene, una condizione osservata in circa 15-40% di donne con PCOS (Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2008).

La metformina, un sensibilizzatore dell'insulina, è spesso usata nelle donne con PCOS, specialmente quelle che presentano resistenza all'insulina. La metformina migliora la sensibilità all'insulina, abbassa i livelli di insulina e può ridurre la produzione di androgeni da parte delle ovaie, ripristinando potenzialmente la funzione ovulatoria (Diamanti-Kandarakis e Dunaif, 2012). Sebbene la metformina non sia efficace quanto gli agenti di induzione dell'ovulazione nell'indurre l'ovulazione da sola, è spesso usata come coadiuvante per migliorare l'efficacia di altri trattamenti o per ridurre il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) nelle donne sottoposte a fecondazione in vitro (Palomba et al., 2009).

Gli antiandrogeni e i contraccettivi orali sono solitamente usati per gestire i sintomi iperandrogenici come l'irsutismo e l'acne, piuttosto che per trattare direttamente l'infertilità. Tuttavia, questi farmaci possono essere usati temporaneamente per regolare i cicli mestruali prima di tentare il concepimento, in particolare nelle donne con grave iperandrogenismo (Azziz et al., 2009).

Nei casi in cui l'induzione dell'ovulazione non ha successo o in cui vi siano ulteriori fattori che contribuiscono all'infertilità (come l'infertilità maschile), potrebbero essere necessarie tecniche di riproduzione assistita come l'inseminazione intrauterina (IUI) o la fecondazione in vitro (FIV).

Inseminazione intrauterina (IUI): L'IUI è spesso presa in considerazione quando l'ovulazione è indotta con successo ma il concepimento naturale non si è verificato. Questa procedura prevede il posizionamento di sperma lavato direttamente nell'utero nel periodo dell'ovulazione, aumentando le possibilità che lo sperma incontri l'ovulo. L'IUI è meno invasiva e meno costosa della fecondazione in vitro, il che la rende un'opzione attraente per alcune coppie (Heijnen et al., 2006).

Fecondazione in vitro (FIV): La fecondazione in vitro è un trattamento di fertilità più avanzato che può essere raccomandato per le donne con PCOS, in particolare se altri metodi hanno fallito o se ci sono preoccupazioni significative su altri problemi di fertilità. La fecondazione in vitro comporta la stimolazione delle ovaie per produrre più ovuli, il recupero degli ovuli, la loro fecondazione in laboratorio e il trasferimento degli embrioni risultanti nell'utero.

Sebbene la fecondazione in vitro possa essere altamente efficace, le donne con PCOS sono a maggior rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), come accennato in precedenza. L'OHSS può essere una condizione grave e potenzialmente letale, caratterizzata da rapido accumulo di liquidi, coaguli di sangue e insufficienza renale. Per mitigare questo rischio, i medici possono impiegare una strategia "freeze-all", in cui tutti gli embrioni vengono congelati dopo il prelievo e trasferiti in un ciclo successivo, oppure utilizzare un protocollo antagonista del GnRH e innescare l'ovulazione con un agonista del GnRH anziché con l'hCG (Humaidan et al., 2012).

Gravidanza e considerazioni sulla salute a lungo termine

Una volta raggiunta la gravidanza, le donne con PCOS sono a maggior rischio di diverse complicazioni, tra cui diabete mellito gestazionale (GDM), preeclampsia e parto pretermine (Boomsma et al., 2006). L'aumento del rischio di GDM è particolarmente preoccupante, in quanto è associato a una maggiore probabilità di parto cesareo, macrosomia e diabete di tipo 2 più avanti nella vita sia per la madre che per il bambino (Teede et al., 2018).

Un attento monitoraggio e la gestione di questi rischi sono cruciali durante la gravidanza. Ad esempio, lo screening per il diabete gestazionale avviene solitamente all'inizio della gravidanza per le donne con PCOS, e potrebbero essere necessari interventi sullo stile di vita o trattamenti farmacologici per gestire i livelli di glucosio nel sangue.

Oltre alla salute riproduttiva, le donne con PCOS sono a maggior rischio di una serie di problemi di salute a lungo termine, tra cui sindrome metabolica, malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2. Questi rischi sono in gran parte causati dalla resistenza all'insulina e dall'infiammazione cronica associata alla PCOS (González et al., 2012). Pertanto, la gestione continua della PCOS spesso comporta l'affrontare questi problemi metabolici attraverso interventi sullo stile di vita, screening regolari per i fattori di rischio cardiovascolare e, in alcuni casi, trattamento farmacologico.

La PCOS è una condizione complessa e multiforme che ha un impatto significativo sulla salute riproduttiva e sul benessere generale di una donna. La sindrome è caratterizzata da una combinazione di iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria e morfologia dell'ovaio policistico, tutti fattori che contribuiscono all'infertilità e ad altre sfide riproduttive. L'impatto della PCOS sulla fertilità è in gran parte mediato da anovulazione, squilibri ormonali e disturbi metabolici, tra cui la resistenza all'insulina.

Sebbene la PCOS possa rappresentare sfide significative per il concepimento, è disponibile una gamma di opzioni di trattamento per migliorare i risultati della fertilità. Tra queste, modifiche dello stile di vita, agenti di induzione dell'ovulazione, sensibilizzatori dell'insulina e tecnologie di riproduzione assistita come IUI e IVF. Nonostante le sfide, molte donne con PCOS possono raggiungere una gravidanza e avere risultati positivi con una gestione appropriata.

La ricerca in corso sulla fisiopatologia della PCOS e lo sviluppo di trattamenti più efficaci promettono di migliorare la qualità della vita e i risultati riproduttivi delle donne affette da questa condizione comune.

Riferimenti

– Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. I criteri della società per l'eccesso di androgeni e la PCOS per la sindrome dell'ovaio policistico: il rapporto completo della task force. Fertilità e sterilità. 2009;91(2):456-488.

– Balen AH, Morley LC, Misso M, et al. La gestione dell'infertilità anovulatoria nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico: un'analisi delle prove a supporto dello sviluppo di linee guida globali dell'OMS. Aggiornamento sulla riproduzione umana. 2016;22(6):687-708.

– Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, et al. Una meta-analisi degli esiti della gravidanza nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico. Aggiornamento sulla riproduzione umana. 2006;12(6):673-683.

– Carmina E, Lobo RA. Le donne iperandrogeniche con sindrome dell'ovaio policistico hanno un rischio di malattia coronarica più elevato rispetto alle loro controparti non iperandrogeniche? The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999;84(5):1867-1871.

– Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Resistenza all'insulina e sindrome dell'ovaio policistico rivisitata: un aggiornamento sui meccanismi e sulle implicazioni. Endocrine Reviews. 2012;33(6):981-1030.

– Dunaif A. Prospettive nella sindrome dell'ovaio policistico: dai capelli all'eternità. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016;101(3):759-768.

– Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Sindrome dell'ovaio policistico: eziologia, patogenesi e diagnosi. Nature Reviews Endocrinology. 2011;7(4):219-231.

– González F, Sia CL, Stanczyk FZ, Blair HE, Kraynak LR. L'iperglicemia altera la produzione di citochine indotta dall'infiammazione nelle cellule mononucleari nella sindrome dell'ovaio policistico. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(10):3651-3659.

– Heijnen EM, Eijkemans MJ, Hughes EG, et al. Una meta-analisi dei risultati della fecondazione in vitro convenzionale nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico. Human Reproduction Update. 2006;12(1):13-21.

– Humaidan P, Polyzos NP, Alsbjerg B, et al. Agonista del GnRH per l'innesco della maturazione finale degli ovociti: è tempo di cambiare pratica? Aggiornamento sulla riproduzione umana. 2012;17(4):510-524.

– Ibáñez L, Oberfield SE, Witchel S, et al. Un aggiornamento del consorzio internazionale: fisiopatologia, diagnosi e trattamento della sindrome dell'ovaio policistico nell'adolescenza