PKOS: Gebelik Sonuçlarını Nasıl Etkiler?

Polikistik over sendromu (PCOS), üreme çağındaki kadınları etkileyen en yaygın endokrin bozukluklardan biridir ve yaygınlığının küresel olarak 6-12% arasında olduğu tahmin edilmektedir (Teede ve ark., 2018). PCOS, hiperandrojenizm, yumurtlama disfonksiyonu ve polikistik over morfolojisi gibi semptomların ve belirtilerin bir kombinasyonu ile karakterizedir. Sendrom ayrıca, bir kadının sağlığını ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen çok çeşitli metabolik, üreme ve psikolojik sorunlarla ilişkilidir. Bu makale PCOS'un ne olduğunu, tanı kriterlerini, patofizyolojisini ve bir kadının hamile kalma şansını nasıl etkilediğini araştırmaktadır.

Tanım ve Tanı Kriterleri

PKOS, bir dizi semptomla tanımlanır ve genellikle aşağıdaki üç özellikten en az ikisinin varlığını gerektiren Rotterdam kriterlerine göre teşhis edilir:

(1) oligo- veya anovülasyon,

(2) hiperandrojenizmin klinik ve/veya biyokimyasal belirtileri ve

(3) konjenital adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümörler veya Cushing sendromu gibi benzer şekilde ortaya çıkabilecek diğer etiyolojiler dışlandıktan sonra ultrasonda polikistik overler (Rotterdam ESHRE/ASRM destekli PCOS Mutabakat Çalıştay Grubu, 2004).

Ultrasonda polikistik overlerin varlığı, bir veya her iki overde 2-9 mm çapında 12 veya daha fazla folikül ve/veya artmış over hacmi (>10 cm³) olması olarak tanımlanır. Ultrasonda polikistik overleri olan tüm kadınların PCOS olmadığını belirtmek önemlidir; bu nedenle, tanı tam klinik tabloya dayanarak yapılmalıdır (Azziz ve ark., 2009).

PKOS'un patofizyolojisi

PCOS'un kesin etiyolojisi tam olarak anlaşılmamıştır, ancak genetik, çevresel ve hormonal faktörleri içeren multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir. İnsülin direnci ve hiperinsülinemi PCOS'un patogenezinde merkezi bir rol oynar ve over androjen üretimini uyararak ve seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) seviyelerini azaltarak hiperandrojenizme katkıda bulunur, böylece androjenlerin biyoyararlanımını artırır (Dunaif, 2016). Hiperandrojenizm ise normal foliküler gelişimi bozarak anovülasyona ve karakteristik polikistik over morfolojisine yol açar (Goodarzi ve ark., 2011).

PCOS ayrıca, etkilenen kadınlarda gözlenen metabolik ve üreme anormalliklerine katkıda bulunabilen kronik düşük dereceli inflamasyonla da ilişkilidir (González ve ark., 2012). PCOS'ta gözlenen kronik anovülasyon, hipotalamus-hipofiz-yumurtalık (HPO) ekseninin düzensizliğinden kaynaklanır ve folikül uyarıcı hormona (FSH) göre yüksek luteinize edici hormon (LH) seviyeleri yaygın bir bulgudur (Ibáñez ve ark., 2017).

PKOS ve Doğurganlık

PCOS, anovülasyon ve düzensiz adet döngüleriyle ilişkisi nedeniyle kadınlarda kısırlığın önde gelen nedenlerinden biridir. PCOS'un bir kadının hamile kalma şansı üzerindeki etkisi çok yönlüdür ve sendromun şiddeti, metabolik bozuklukların varlığı ve kadının yaşı gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir.

Anovulasyon ve Düzensiz Adet Döngüleri

PCOS'un doğurganlığı etkilemesinin başlıca yollarından biri, yumurtalıkların düzenli olarak yumurta bırakmaması olan anovülasyondur. Bu, genellikle seyrek (oligomenore) veya hiç olmayan (amenore) düzensiz adet döngülerine yol açar (Legro ve ark., 2013). Düzenli yumurtlama olmadan, doğal gebe kalma şansı önemli ölçüde azalır. PCOS'lu kadınlar, yumurtlamanın gerçekleşmediği adet dönemleri arasında uzun aralıklar yaşayabilir ve bu da gebe kalma için cinsel ilişki zamanını belirlemeyi zorlaştırır (Balen ve ark., 2016).

Hormonal Dengesizlikler

PKOS'un karakteristik hormonal dengesizlikleri, özellikle yüksek androjen seviyeleri ve bunun sonucunda ortaya çıkan hiperandrojenizm, yumurtalıklar içinde folikül gelişimi ve olgunlaşma süreci olan folikülogenezin bozulmasına katkıda bulunur (Rosenfield ve Ehrmann, 2016). FSH'ye göre yüksek LH seviyeleri ayrıca normal adet döngüsünü bozabilir ve anovulatuar döngülerin gelişmesine katkıda bulunarak doğurganlığı daha da azaltabilir (Teede ve ark., 2018).

Metabolik Bozukluklar

PCOS sıklıkla insülin direnciyle ilişkilidir ve bu durum obeziteye bağlı olmaksızın sendromlu kadınların yaklaşık -70%'sini etkiler (Dunaif, 2016). İnsülin direnci ve kompanse edici hiperinsülinemi, hiperandrojenizmi şiddetlendirerek ve normal yumurtlama işlevini bozarak PCOS'un patofizyolojisine katkıda bulunur (Goodarzi ve ark., 2011). Dahası, PCOS'lu kadınlar, doğurganlığı ve gebelik sonuçlarını daha da bozabilen durumlar olan tip 2 diyabet ve metabolik sendrom geliştirme açısından daha yüksek risk altındadır (Legro ve ark., 2013).

PCOS'lu kadınlarda sıklıkla görülen obezite, özellikle merkezi obezite, insülin direncini ve hiperandrojenizmi daha da kötüleştirerek üreme ve metabolik anormallikleri sürdüren kısır bir döngü yaratır (Carmina ve Lobo, 1999). PCOS'lu aşırı kilolu ve obez kadınlarda kilo kaybının yumurtlama fonksiyonunu iyileştirdiği ve hem doğal olarak hem de doğurganlık tedavilerine yanıt olarak gebelik şansını artırdığı gösterilmiştir (Moran ve ark., 2011).

Yardımcı Üreme Teknolojileri (ART) Üzerindeki Etkisi

PCOS'lu kadınlar genellikle gebe kalmak için yumurtlama indüksiyonu, rahim içi tohumlama (IUI) ve tüp bebek (IVF) gibi yardımcı üreme teknolojilerine (ART) başvururlar. Ancak PCOS bu tedavilerin sonuçlarını etkileyebilir.

Yumurtlama indüksiyonu genellikle gebe kalmaya çalışan PCOS'lu anovulatuar kadınlar için birinci basamak tedavidir. Klomifen sitrat (CC) ve aromataz inhibitörü olan letrozol gibi ilaçlar, yumurtlamayı indüklemek için yaygın olarak kullanılır (Legro ve ark., 2014). Letrozolün PCOS'lu kadınlarda yumurtlamayı indüklemede ve canlı doğum elde etmede klomifen sitrattan daha etkili olduğu gösterilmiştir (Legro ve ark., 2014). Ancak PCOS'lu bazı kadınlar klomifen sitrata dirençli olabilir ve bu da metformin veya gonadotropinler gibi alternatif veya yardımcı tedavilerin kullanımını gerektirir (Selanik ESHRE/ASRM-Sponsorlu PCOS Mutabakat Çalıştayı Grubu, 2008).

IVF, özellikle yumurtlama indüksiyonuna yanıt vermeyen veya ek kısırlık faktörleri olan PCOS'lu kadınlar için başka bir tedavi seçeneğidir. Bununla birlikte, IVF geçiren PCOS'lu kadınlar, genişlemiş yumurtalıklar ve karın ve göğüste sıvı birikimi ile karakterize, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir komplikasyon olan yumurtalık hiperstimülasyon sendromu (OHSS) açısından daha yüksek risk altındadır (Speroff ve Fritz, 2011). Bir GnRH antagonisti protokolünün kullanımı, insan koryonik gonadotropini (hCG) yerine bir GnRH agonisti ile yumurtlamayı tetikleme ve daha sonraki transfer için tüm embriyoları dondurma gibi stratejiler, bu kadınlarda OHSS riskini azaltabilir (Humaidan ve ark., 2012).

Bu zorluklara rağmen, PCOS'lu kadınlar genellikle IVF için iyi bir prognoza sahiptir, çok sayıda oosit alınır ve OHSS etkili bir şekilde yönetildiğinde PCOS'suz kadınlara benzer gebelik ve canlı doğum oranları vardır (Heijnen ve ark., 2006). Ancak, PCOS'lu kadınlarda oosit ve embriyo kalitesi, altta yatan hormonal dengesizlikler ve metabolik bozukluklar nedeniyle tehlikeye girebilir ve bu da implantasyonu ve erken gebelik sonuçlarını etkileyebilir (Palomba ve ark., 2009).

Gebelik Komplikasyonları

Hamileliğe ulaşmış olsalar bile, PCOS'lu kadınlar, gebelik diyabeti (GDM), preeklampsi, erken doğum ve daha yüksek sezaryen doğum oranları dahil olmak üzere çeşitli obstetrik komplikasyonlar açısından artmış risk altındadır (Boomsma ve ark., 2006). GDM'nin artmış riski, makrozomi, doğum yaralanmaları ve hem annede hem de çocukta yaşamın ilerleyen dönemlerinde tip 2 diyabet gelişimi dahil olmak üzere olumsuz maternal ve neonatal sonuçlarla ilişkili olduğundan özellikle endişe vericidir (Teede ve ark., 2018).

Bu komplikasyonların altında yatan mekanizmalar muhtemelen PCOS ile ilişkili metabolik bozukluklar ve kronik inflamasyonla ilişkilidir. İnsülin direnci, hiperglisemi ve dislipidemi, endotel disfonksiyonuna ve preeklampsi gibi gebelikte hipertansif bozukluklar riskini artırmaktadır (Boomsma ve ark., 2006). Ek olarak, PCOS'lu kadınlarda değişen intrauterin ortam, fetal gelişimi etkileyebilir ve erken doğum ve diğer olumsuz sonuçlar riskini artırabilir (Palomba ve ark., 2015).

PCOS'un Doğurganlık İçin Yönetimi

Gebe kalmaya çalışan kadınlarda PCOS'un yönetimi, sendromun hem üreme hem de metabolik yönlerini ele almayı içerir. Kilo kaybı, diyet değişiklikleri ve artan fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı müdahaleleri, PCOS'lu aşırı kilolu ve obez kadınlar için birinci basamak tedaviler olarak önerilmektedir (Teede ve ark., 2018). Bu müdahalelerin insülin duyarlılığını iyileştirdiği, androjen seviyelerini düşürdüğü ve yumurtlama işlevini geri kazandırdığı, böylece doğurganlığı artırdığı gösterilmiştir (Moran ve ark., 2011).

Yumurtlama indüksiyon ajanları (örneğin letrozol, klomifen sitrat), insülin duyarlaştırıcıları (örneğin metformin) ve bazı durumlarda anti-androjenler gibi farmakolojik tedaviler, belirli semptomları yönetmek ve üreme sonuçlarını iyileştirmek için kullanılabilir. Yumurtlama indüksiyonuna yanıt vermeyen veya ek kısırlık faktörleri olan kadınlarda, komplikasyon riskini en aza indirmek için dikkatli izleme ve kişiselleştirilmiş tedavi protokolleriyle ART gerekli olabilir (Selanik ESHRE/ASRM Tarafından Desteklenen PCOS Konsensüs Atölye Grubu, 2008).

Yaşam Tarzı Değişiklikleri

Yaşam tarzı değişiklikleri, özellikle sağlıklı bir kiloya ulaşmayı ve bunu korumayı amaçlayanlar, PCOS ile ilişkili kısırlığı yönetmede temeldir. Kilo kaybı, hatta vücut ağırlığında mütevazı bir 5-10% azalma bile, PCOS'lu aşırı kilolu ve obez kadınlarda yumurtlama işlevini, adet düzenini ve insülin duyarlılığını önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir (Moran ve diğerleri, 2011). Bu iyileştirmeler genellikle doğal gebe kalma şansının artması ve doğurganlık tedavilerinde daha iyi sonuçlarla ilişkilendirilir.

Karbonhidrat, protein ve yağların dengeli alımına odaklanan ve rafine şekerlerin ve işlenmiş gıdaların azaltılmasını içeren diyet müdahaleleri genellikle önerilir. Düzenli fiziksel aktivite de yalnızca kilo yönetimi için değil aynı zamanda insülin duyarlılığı ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki olumlu etkileri nedeniyle teşvik edilir (Teede ve diğerleri, 2018).

Farmakolojik Müdahaleler

Düzenli olarak veya hiç yumurtlamayan PCOS'lu kadınlar için yumurtlama indüksiyonu birincil tedavi stratejisidir. Daha önce belirtildiği gibi, letrozol yumurtlamayı indükleme ve canlı doğum elde etmedeki üstün etkinliği nedeniyle klomifen sitrattan daha çok tercih edilen birinci basamak ilaç olarak ortaya çıkmıştır (Legro ve ark., 2014). Letrozol aromataz enzimini inhibe ederek etki eder, böylece östrojen seviyelerini düşürür ve yumurtlamayı uyaran gonadotropinlerin salınmasını sağlar.

Seçici bir östrojen reseptör modülatörü olan klomifen sitrat, tarihsel olarak yumurtlama indüksiyonu için birinci basamak tedaviydi. Birçok vakada etkili olsa da klomifen sitratın, PCOS'lu kadınların yaklaşık -40%'sinde gözlenen bir durum olan klomifen direnci olan kadınlarda daha düşük yumurtlama ve gebelik oranı gibi sınırlamaları vardır (Selanik ESHRE/ASRM-Sponsorlu PCOS Konsensüs Atölye Grubu, 2008).

İnsülin duyarlaştırıcısı olan metformin, özellikle insülin direnci gösteren PCOS'lu kadınlarda sıklıkla kullanılır. Metformin insülin duyarlılığını iyileştirir, insülin seviyelerini düşürür ve yumurtalıkların androjen üretimini azaltarak yumurtlama işlevini potansiyel olarak geri kazandırabilir (Diamanti-Kandarakis ve Dunaif, 2012). Metformin, yumurtlamayı tek başına indüklemede yumurtlama indüksiyon ajanları kadar etkili olmasa da, genellikle diğer tedavilerin etkinliğini artırmak veya IVF geçiren kadınlarda yumurtalık hiperstimülasyon sendromu (OHSS) riskini azaltmak için bir yardımcı olarak kullanılır (Palomba ve diğerleri, 2009).

Anti-androjenler ve oral kontraseptifler genellikle hirsutizm ve akne gibi hiperandrojenik semptomları yönetmek için kullanılır, doğrudan kısırlığı tedavi etmek yerine. Ancak, bu ilaçlar özellikle şiddetli hiperandrojenizmi olan kadınlarda gebe kalmaya çalışmadan önce adet döngülerini düzenlemek için geçici olarak kullanılabilir (Azziz ve ark., 2009).

Yumurtlama indüksiyonunun başarısız olduğu veya kısırlığa katkıda bulunan ek faktörlerin (erkek kısırlığı gibi) olduğu durumlarda, rahim içi tohumlama (IUI) veya tüp bebek (IVF) gibi yardımcı üreme tekniklerine ihtiyaç duyulabilir.

Rahim İçi İnseminasyon (IUI): IUI, yumurtlama başarılı bir şekilde indüklendiğinde ancak doğal gebelik oluşmadığında sıklıkla düşünülür. Bu prosedür, yıkanmış spermin yumurtlama zamanı civarında doğrudan uterusa yerleştirilmesini içerir ve spermin yumurtayla buluşma şansını artırır. IUI, IVF'den daha az invaziv ve daha ucuzdur, bu da onu bazı çiftler için çekici bir seçenek haline getirir (Heijnen ve diğerleri, 2006).

Tüp Bebek (IVF): IVF, özellikle diğer yöntemler başarısız olduysa veya diğer doğurganlık sorunları hakkında önemli endişeler varsa, PCOS'lu kadınlara önerilebilecek daha gelişmiş bir doğurganlık tedavisidir. IVF, yumurtalıkların birden fazla yumurta üretmesi için uyarılmasını, yumurtaların toplanmasını, laboratuvarda döllenmesini ve ardından ortaya çıkan embriyoların rahime aktarılmasını içerir.

IVF oldukça etkili olabilse de, daha önce de belirtildiği gibi, PCOS'lu kadınlar yumurtalık hiperstimülasyon sendromu (OHSS) açısından daha yüksek risk altındadır. OHSS, hızlı sıvı birikimi, kan pıhtıları ve böbrek yetmezliği ile karakterize, ciddi ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir durum olabilir. Bu riski azaltmak için, klinisyenler tüm embriyoların alındıktan sonra dondurulduğu ve sonraki bir döngüde transfer edildiği bir "dondurma" stratejisi uygulayabilir veya bir GnRH antagonisti protokolü kullanabilir ve hCG yerine bir GnRH agonisti ile yumurtlamayı tetikleyebilir (Humaidan ve diğerleri, 2012).

Hamilelik ve Uzun Vadeli Sağlık Hususları

Gebelik elde edildikten sonra, PCOS'lu kadınlar gebelik diyabeti (GDM), preeklampsi ve erken doğum dahil olmak üzere çeşitli komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındadır (Boomsma ve ark., 2006). GDM'nin artan riski özellikle endişe vericidir, çünkü hem anne hem de çocuk için daha sonraki yaşamda sezaryen doğum, makrozomi ve tip 2 diyabet olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkilidir (Teede ve ark., 2018).

Bu risklerin yakından izlenmesi ve yönetimi hamilelik sırasında çok önemlidir. Örneğin, gebelik diyabeti taraması genellikle PCOS'lu kadınlarda hamileliğin daha erken dönemlerinde yapılır ve kan şekeri seviyelerini yönetmek için yaşam tarzı müdahaleleri veya farmakolojik tedaviler gerekebilir.

Üreme sağlığının ötesinde, PCOS'lu kadınlar metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere bir dizi uzun vadeli sağlık sorununa karşı artan risk altındadır. Bu riskler büyük ölçüde PCOS ile ilişkili insülin direnci ve kronik inflamasyondan kaynaklanmaktadır (González ve ark., 2012). Bu nedenle, PCOS'un devam eden yönetimi genellikle bu metabolik endişeleri yaşam tarzı müdahaleleri, kardiyovasküler risk faktörleri için düzenli tarama ve bazı durumlarda farmakolojik tedavi yoluyla ele almayı içerir.

PCOS, bir kadının üreme sağlığını ve genel refahını önemli ölçüde etkileyen karmaşık ve çok yönlü bir durumdur. Sendrom, hiperandrojenizm, yumurtlama disfonksiyonu ve polikistik over morfolojisinin bir kombinasyonu ile karakterizedir ve bunların hepsi kısırlığa ve diğer üreme sorunlarına katkıda bulunur. PCOS'un doğurganlık üzerindeki etkisi büyük ölçüde yumurtlamama, hormonal dengesizlikler ve insülin direnci de dahil olmak üzere metabolik bozukluklar aracılığıyla gerçekleşir.

PCOS gebe kalma konusunda önemli zorluklar yaratabilse de, doğurganlık sonuçlarını iyileştirmek için çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Bunlara yaşam tarzı değişiklikleri, yumurtlama indüksiyon ajanları, insülin duyarlaştırıcılar ve IUI ve IVF gibi yardımcı üreme teknolojileri dahildir. Zorluklara rağmen, PCOS'lu birçok kadın uygun yönetimle hamile kalabilir ve başarılı sonuçlar elde edebilir.

PKOS'un patofizyolojisi üzerine devam eden araştırmalar ve daha etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi, bu yaygın rahatsızlığa sahip kadınların yaşam kalitesini ve üreme sonuçlarını iyileştirme konusunda umut vadediyor.

Referanslar

– Azziz R, Carmina E, Dewailly D, ve diğerleri. Polikistik Over Sendromu için Androgen Fazlalığı ve PCOS Toplum Kriterleri: Tam Görev Gücü Raporu. Doğurganlık ve Kısırlık. 2009;91(2):456-488.

– Balen AH, Morley LC, Misso M, ve diğerleri. Polikistik Over Sendromlu Kadınlarda Anovulatuar Kısırlığın Yönetimi: Küresel DSÖ Rehberliğinin Geliştirilmesini Destekleyen Kanıtların Analizi. İnsan Üreme Güncellemesi. 2016;22(6):687-708.

– Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, ve diğerleri. Polikistik Over Sendromlu Kadınlarda Gebelik Sonuçlarının Meta-Analizleri. İnsan Üreme Güncellemesi. 2006;12(6):673-683.

– Carmina E, Lobo RA. Polikistik Over Sendromlu Hiperandrojenik Kadınların Koroner Kalp Hastalığı Riski Hiperandrojenik Olmayan Eşlerine Göre Daha Mı Yüksektir? Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi. 1999;84(5):1867-1871.

– Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. İnsülin Direnci ve Polikistik Over Sendromu Yeniden Ele Alındı: Mekanizmalar ve Etkileri Üzerine Bir Güncelleme. Endokrin İncelemeleri. 2012;33(6):981-1030.

– Dunaif A. Polikistik Over Sendromunda Perspektifler: Saçtan Sonsuzluğa. Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi. 2016;101(3):759-768.

– Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G, Azziz R. Polikistik Over Sendromu: Etiyoloji, Patogenez ve Tanı. Nature Reviews Endocrinology. 2011;7(4):219-231.

– González F, Sia CL, Stanczyk FZ, Blair HE, Kraynak LR. Hiperglisemi, Polikistik Over Sendromunda Mononükleer Hücrelerde İnflamasyonla Tetiklenen Sitokin Üretimini Değiştirir. Klinik Endokrinoloji ve Metabolizma Dergisi. 2012;97(10):3651-3659.

– Heijnen EM, Eijkemans MJ, Hughes EG, ve diğerleri. Polikistik Over Sendromlu Kadınlarda Konvansiyonel IVF Sonuçlarının Meta-Analizleri. İnsan Üreme Güncellemesi. 2006;12(1):13-21.

– Humaidan P, Polyzos NP, Alsbjerg B, ve diğerleri. Son Oosit Olgunlaşmasının Tetiklenmesi İçin GnRH Agonisti: Uygulamada Değişiklik Zamanı mı? İnsan Üreme Güncellemesi. 2012;17(4):510-524.

– Ibáñez L, Oberfield SE, Witchel S, ve diğerleri. Uluslararası Konsorsiyum Güncellemesi: Ergenlikte Polikistik Over Sendromunun Patofizyolojisi, Tanısı ve Tedavisi