Fallimenti della fecondazione in vitro

La fecondazione in vitro è diventata una pietra angolare delle tecnologie di riproduzione assistita (ART), offrendo speranza alle coppie che affrontano l'infertilità. Tuttavia, il fallimento nel raggiungere una gravidanza clinica dopo più cicli di fecondazione in vitro può causare un significativo stress emotivo, fisico e finanziario. Il fallimento ripetuto della fecondazione in vitro, comunemente definito come tre o più cicli non riusciti, richiede una valutazione approfondita per identificare le cause sottostanti (Zegers-Hochschild et al., 2017).

Sebbene l'obiettivo di qualsiasi trattamento per la fertilità sia ottenere un risultato positivo, è anche importante accettare che alcuni trattamenti potrebbero fallire. Quando ci si trova di fronte a un fallimento, è facile perdersi nelle emozioni e avere pensieri negativi travolgenti. Tuttavia, una cosa importante da tenere a mente è che a volte, dopo un ciclo di fecondazione in vitro fallito, potrebbe essere possibile trovare indizi che porteranno a un trattamento più efficace in seguito. Anche se il test per l'infertilità fornisce un quadro molto buono del tuo stato di fertilità, potrebbe non sempre prevedere con successo come le tue ovaie risponderanno a determinati farmaci o come si rivelerà la qualità degli ovuli. Un ciclo di fecondazione in vitro fallito, sebbene deprimente, può fornire informazioni estremamente utili al tuo specialista in fecondazione in vitro, come la tua risposta ovarica, la qualità degli ovuli, i tassi di fecondazione e la qualità degli embrioni. Sulla base di queste caratteristiche osservate, un ciclo futuro può essere pianificato in modo più approfondito nel tentativo di correggere i problemi che potrebbero spiegare perché il tuo trattamento potrebbe essere fallito.

Dopo un ciclo di fecondazione in vitro fallito, sarà importante che il tuo specialista in fecondazione in vitro esamini il tuo file e correli i risultati dei test precedenti con i dettagli del ciclo fallito. Sarà essenziale vedere se i risultati del ciclo misurati erano in linea con la valutazione dell'infertilità pre-ciclo. Se le aspettative pre-ciclo non sono state soddisfatte con i risultati del ciclo misurati (come numero di ovuli, qualità degli ovuli, qualità dello sperma, tassi di fecondazione, tassi di formazione di embrioni di scissione, tassi di formazione di embrioni di blastocisti), il tuo specialista in fecondazione in vitro potrebbe richiedere ulteriori test per poter spiegare la discrepanza.

I fallimenti ripetuti della fecondazione in vitro (FIV) rimangono una sfida significativa nella medicina riproduttiva. Nonostante i progressi nelle tecniche, capire perché un paziente possa sperimentare ripetuti fallimenti della FIV non è una domanda facile a cui rispondere, anche con alcuni test avanzati. Esamineremo alcune cause primarie di fallimenti della FIV, che comprendono fattori embriologici, uterini e sistemici, insieme a contributi maschili e influenze esterne.

1. Fattori embriologici e di laboratorio

1.1. Scarsa qualità dell'embrione

La qualità dell'embrione è fondamentale per il successo della fecondazione in vitro. Le anomalie genetiche negli embrioni, come l'aneuploidia, sono comuni e aumentano con l'età materna (Fragouli & Wells, 2012). Le valutazioni morfologiche e i test genetici preimpianto per l'aneuploidia (PGT-A) possono fornire informazioni, ma anche gli embrioni morfologicamente normali possono ospitare difetti genetici (Alfarawati et al., 2011). La qualità dell'embrione è determinata dal suo potenziale di sviluppo, dall'integrità genetica e dalla capacità di impiantarsi nel rivestimento uterino.

Gli embrioni che si sviluppano troppo lentamente o troppo rapidamente sono spesso considerati di scarsa qualità. Ad esempio, un embrione che non raggiunge lo stadio di blastocisti entro il Giorno 5 potrebbe avere una ridotta vitalità. Questa asincronia può causare una discrepanza tra lo stadio di sviluppo dell'embrione e la ricettività del rivestimento uterino, portando al fallimento dell'impianto.

Gli embrioni di scarsa qualità hanno maggiori probabilità di presentare anomalie cromosomiche (ad esempio, aneuploidia, in cui vi è un numero errato di cromosomi). Gli embrioni con aneuploidia spesso non riescono a dividersi correttamente, portando all'arresto dello sviluppo o al fallimento dell'impianto. Anche se si verifica l'impianto, le anomalie cromosomiche sono una delle cause principali di perdita precoce della gravidanza. Gli embrioni con anomalie strutturali o genetiche spesso non riescono ad aderire al rivestimento uterino. Questo è un passaggio fondamentale per stabilire la gravidanza. Gli embrioni allo stadio di blastocisti con scarsa morfologia (dimensioni cellulari anomale, frammentazione o massa cellulare interna scarsamente definita) hanno meno probabilità di impiantarsi con successo. Lo screening degli embrioni per anomalie cromosomiche può migliorare la selezione di embrioni vitali per il trasferimento embrionale, riducendo la probabilità di trasferire embrioni che possono avere problemi cromosomici. Ulteriori informazioni sono disponibili sul nostro "Test genetici preimpianto" pagina.

La frammentazione può anche essere un problema quando si tratta della qualità dell'embrione. La frammentazione si riferisce a piccoli pezzi di detriti cellulari che si formano all'interno dell'embrione durante la divisione cellulare. Alti tassi di frammentazione riducono la qualità complessiva dell'embrione, impedendo la normale comunicazione e funzione cellulare.

Gli embrioni di scarsa qualità, in generale, potrebbero non avere i macchinari cellulari e l'energia necessari per dividersi e svilupparsi in un feto vitale. Ciò include una funzione mitocondriale subottimale o una programmazione epigenetica inadeguata durante lo sviluppo. A volte, potrebbero essere osservati problemi strutturali in un embrione in via di sviluppo. Ad esempio, la zona pellucida (guscio esterno dell'embrione) potrebbe essere troppo spessa, impedendo la schiusa e l'impianto. Anche anomalie nella massa cellulare interna o nel trofectoderma (la parte dell'embrione che forma la placenta) possono compromettere la capacità dell'embrione di impiantarsi e sostenere la gravidanza.

1.2. Condizioni di laboratorio

Condizioni di coltura non ottimali, composizione del mezzo o fluttuazioni di temperatura nel laboratorio di embriologia possono influenzare lo sviluppo dell'embrione (Swain, 2019). Anche piccole incongruenze procedurali possono compromettere il potenziale di impianto. Tuttavia, con la tecnologia odierna, le condizioni di laboratorio sono ben monitorate e controllate nella maggior parte dei laboratori di fecondazione in vitro.

2. Fattori uterini

2.1 Anomalie strutturali

Le anomalie uterine come fibromi, polipi, aderenze e malformazioni congenite possono impedire l'impianto dell'embrione (Pundir & El-Toukhy, 2010). L'isteroscopia o altri mezzi di imaging sono spesso utilizzati per diagnosticare ed eventualmente trattare queste condizioni.

2.2. Ricettività endometriale

La finestra di impianto (WOI) rappresenta un periodo limitato in cui l'endometrio è recettivo in modo ottimale. Variazioni nel timing della WOI o endometrite cronica possono compromettere l'impianto, rendendo necessari approcci personalizzati (Díaz-Gimeno et al., 2013). Gli approcci più recenti includono l'iniezione di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o plasma ricco di piastrine (PRP) nell'endometrio circa 2-3 giorni prima di un trasferimento di embrioni quando lo spessore o l'aspetto dell'endometrio diventano un problema.

2.3. Disregolazione immunologica

Risposte immunitarie uterine anomale, tra cui uno squilibrio delle cellule natural killer (uNK) uterine, sono state implicate in fallimenti ricorrenti della fecondazione in vitro (Kwak-Kim et al., 2012). Tuttavia, le popolazioni NK trovate negli esami del sangue potrebbero non essere necessariamente correlate alle popolazioni NK trovate all'interno del tratto riproduttivo. Pertanto, a volte questi test potrebbero non essere utili per scopi diagnostici o terapeutici. I test immunitari avanzati possono essere piuttosto proibitivi in termini di costi. In alcuni casi, è possibile adottare misure profilattiche senza tali test invasivi e proibitivi in termini di costi.

3. Fattori sistemici e ormonali

3.1. Età materna e riserva ovarica

L'età materna avanzata è correlata a una ridotta riserva ovarica, una qualità degli ovociti più scadente e tassi di aneuploidia embrionale più elevati (Broekmans et al., 2009). Test come l'ormone antimulleriano (AMH) e la conta dei follicoli antrali (AFC) aiutano a valutare la riserva ovarica.

Fattori quali scarsa qualità degli ovuli, età materna avanzata e scelte di vita non sane possono influenzare la qualità dell'embrione. Affrontare questi problemi tramite nutrizione, integratori (ad esempio, CoQ10, fisetina, Omega-3, NMN, ecc.) e cambiamenti nello stile di vita può aiutare. Si prega di fare riferimento al nostro "protocollo anti-invecchiamento degli ovociti" per maggiori informazioni.

I pazienti in fasce di età più avanzate potrebbero dover prendere in considerazione alcune opzioni alternative come PRP ovarico, Terapia sostitutiva mitocondriale e possibilmente Trattamento di fecondazione in vitro con ovociti donati.

3.2. Disturbi endocrini

Condizioni come la disfunzione tiroidea, la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) e l'iperprolattinemia possono alterare l'ambiente ormonale necessario per un impianto di successo (Palomba et al., 2015). Ottimizzare queste condizioni è essenziale prima di iniziare la fecondazione in vitro. Ecco perché una valutazione endocrina che coinvolga FSH, LH, AMH, prolattina, TSH e fT4 dovrebbe essere inclusa prima di qualsiasi trattamento di fecondazione in vitro.

3.3. Trombofilia e problemi di coagulazione

Condizioni trombofiliche ereditarie o acquisite, come la sindrome antifosfolipidica, possono portare a uno sviluppo placentare compromesso e a ricorrenti fallimenti di impianto (Rai & Regan, 2006). La terapia anticoagulante può essere utile in casi selezionati dopo un'attenta valutazione da parte di uno specialista in fecondazione in vitro.

4. Contributi del fattore maschile

4.1. Qualità dello sperma

Una scarsa qualità dello sperma, in particolare alti livelli di frammentazione del DNA, possono contribuire a scarsi risultati di fecondazione e sviluppo dell'embrione (Simon et al., 2017). Ulteriori informazioni sulla salute dello sperma e sui problemi correlati allo sperma possono essere trovate sul nostro “Protocolli anti-invecchiamento dello sperma” pagina. Nei casi in cui la frammentazione del DNA dello sperma è un problema, metodi avanzati di selezione dello sperma come “ordinamento cellulare attivato magneticamente” può essere impiegato per ridurre la probabilità di selezionare spermatozoi geneticamente anormali.

4.2. Anomalie epigenetiche e cromosomiche

Nuove prove suggeriscono che anche i cambiamenti epigenetici dello sperma e le anomalie cromosomiche svolgono un ruolo nei fallimenti ricorrenti della fecondazione in vitro (Zini et al., 2011). Lo screening degli embrioni per anomalie cromosomiche può migliorare la selezione di embrioni vitali per il trasferimento embrionale, riducendo la probabilità di trasferire embrioni che possono avere problemi cromosomici. Ulteriori informazioni sono disponibili sul nostro “Test genetici preimpianto" pagina.

5. Fattori esterni e legati allo stile di vita

5.1. Esposizioni ambientali

L'esposizione a tossine, come le sostanze chimiche che alterano il sistema endocrino (EDC), può influire negativamente sulla qualità dei gameti e sui tassi di impianto (Hannon & Flaws, 2015).

5.2. Fattori legati allo stile di vita

Obesità, fumo e consumo eccessivo di alcol sono collegati a tassi di fertilità e di successo della fecondazione in vitro ridotti. Interventi sullo stile di vita possono migliorare significativamente i risultati (Bellver et al., 2013).

5.3. Stress psicologico

Il peso psicologico dell'infertilità e della fecondazione in vitro stessa può compromettere i risultati attraverso percorsi neuroendocrini, sebbene i risultati rimangano inconcludenti (Matthiesen et al., 2011).

I fallimenti ripetuti della fecondazione in vitro spesso derivano da una combinazione di fattori, che richiedono un approccio multidisciplinare per la diagnosi e il trattamento. Le innovazioni nei test diagnostici, nella medicina personalizzata e nelle tecniche ART promettono di migliorare i risultati. I medici devono anche considerare il benessere emotivo dei pazienti, offrendo cure complete per ottimizzare i risultati sia medici che psicosociali.

Adattare i protocolli al singolo paziente può portare a ovuli ed embrioni di migliore qualità. Per questo, il nostro team IVF esaminerà attentamente i tuoi precedenti protocolli IVF e progetterà su misura un protocollo che probabilmente ci fornirà risultati più ottimali. In alcuni casi, quando l'attività ovarica di una donna è sostanzialmente diminuita, possono essere pianificati più prelievi di ovuli per massimizzare il numero di embrioni ottenuti, aumentando così la possibilità di ottenere embrioni vitali per il trasferimento di embrioni.

Riferimenti:

Alfarawati, S., Fragouli, E., Colls, P., et al. (2011). La relazione tra morfologia della blastocisti, anomalia cromosomica e genere dell'embrione. Fertilità e sterilità, 95(2), 520–524.

Bellver, J., Rossal, LP, Bosch, E., et al. (2013). Obesità e rischio di aborto spontaneo dopo fecondazione in vitro o ICSI. Aggiornamento sulla riproduzione umana, 19(3), 252–265.

Broekmans, FJ, Knauff, EA, Valkenburg, O., et al. (2009). Invecchiamento riproduttivo femminile: conoscenze attuali e tendenze future. Tendenze in endocrinologia e metabolismo, 18(2), 58–65.

Díaz-Gimeno, P., Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., et al. (2013). L'accuratezza e la riproducibilità dell'array di recettività endometriale sono superiori all'istologia come metodo diagnostico per la recettività endometriale. Fertilità e sterilità, 99(2), 508–517.

Fragouli, E., & Wells, D. (2012). Screening dell'aneuploidia per la selezione degli embrioni. Seminari di Medicina della Riproduzione, 30(4), 289–302.

Hannon, PR, & Flaws, JA (2015). Gli effetti dei ftalati sull'ovaio. Frontiere dell'endocrinologia, 6, 8.

Kwak-Kim, J., Yang, KM, & Gilman-Sachs, A. (2012). Perdita ricorrente di gravidanza e fallimento ricorrente dell'impianto: meccanismi immunitari. Ostetricia e ginecologia clinica, 55(3), 914–927.

Matthiesen, SM, Frederiksen, Y., Ingerslev, HJ, et al. (2011). Stress, angoscia ed esiti della tecnologia di riproduzione assistita (ART): una meta-analisi. Riproduzione umana, 26(10), 2763–2776.

Palomba, S., Santagni, S., Falbo, A., et al. (2015). Complicanze e sfide associate alla sindrome dell'ovaio policistico: prospettive attuali. Rivista internazionale sulla salute delle donne, 7, 745–763.

Pundir, J., & El-Toukhy, T. (2010). Fattori uterini nel fallimento ricorrente dell'impianto. Opinione attuale in ostetricia e ginecologia, 22(3), 229–234.

Rai, R., & Regan, L. (2006). Aborto spontaneo ricorrente. Il Lancet, 368Italiano: (9535), 601–611.

Simon, L., Brunborg, G., Stevenson, M., et al. (2017). Implicazioni cliniche del danno al DNA dello sperma nella riproduzione assistita. Riproduzione umana, 32(7), 1309–1317.

Swain, JE (2019). Ottimizzazione dell'ambiente di coltura nel laboratorio di fecondazione in vitro: impatto del pH e della temperatura sulla qualità dei gameti e degli embrioni. Biomedicina riproduttiva online, 38(3), 283–291.

Zegers-Hochschild, F., Adamson, GD, de Mouzon, J., et al. (2017). Glossario internazionale sull'infertilità e la cura della fertilità. Fertilità e sterilità, 108(3), 393–406.

Zini, A., Bielecki, R., Phang, D., et al. (2011). Test di integrità del DNA dello sperma: aspetti clinici e implicazioni. Rivista di Andrologia, 32(2), 151–165.