Protocollo antietà per ovociti

Protocollo antietà per ovociti

La fertilità femminile diminuisce con l'età per due ragioni principali. La prima è il graduale esaurimento della riserva ovarica. La seconda è il progressivo declino della qualità degli ovociti. Ogni donna nasce con un numero limitato di follicoli primordiali, e questo numero diminuisce costantemente fino alla menopausa. Allo stesso tempo, gli ovociti rimanenti perdono gradualmente la capacità di fecondare normalmente e di supportare lo sviluppo embrionale.

Per molti anni, la medicina riproduttiva si è concentrata principalmente sul numero di ovociti rimanenti. L'ormone anti-Mülleriano (AMH), la conta dei follicoli antrali e l'ormone follicolo-stimolante basale (FSH) rimangono strumenti preziosi per prevedere la risposta ovarica alla stimolazione, ma ci dicono ben poco sulla competenza biologica degli ovociti stessi. Due donne della stessa età con livelli di AMH identici possono avere esiti di fecondazione in vitro molto diversi perché la qualità dei loro ovociti è differente. Quantità e qualità degli ovociti sono processi correlati ma distinti. Una bassa riserva ovarica non implica necessariamente una scarsa qualità degli ovociti, così come una buona riserva ovarica non garantisce il potenziale riproduttivo.

A differenza della maggior parte delle cellule del corpo, gli ovociti si formano prima della nascita e rimangono bloccati nella prima fase della meiosi per decenni prima dell'ovulazione. Una donna che concepisce naturalmente all'età di 40 anni rilascia un ovocita che ha iniziato il suo percorso di sviluppo prima ancora della sua nascita. Durante questo lungo periodo di quiescenza, l'ovocita è continuamente esposto a stress metabolico, specie reattive dell'ossigeno, danni al DNA e ai graduali effetti dell'invecchiamento. Sebbene i meccanismi di riparazione rimangano attivi, diventano progressivamente meno efficienti nel tempo, aumentando la probabilità di errori nella segregazione cromosomica, mancata fecondazione, alterazioni dello sviluppo embrionale e aborto spontaneo.

La moderna biologia dell'invecchiamento riconosce che questi cambiamenti non si verificano in isolamento. L'invecchiamento è il risultato del graduale accumulo di diversi processi interconnessi, tra cui instabilità genomica, alterazioni epigenetiche, proteostasi compromessa, disfunzione mitocondriale, infiammazione cronica, autofagia difettosa e senescenza cellulare. Questi processi si rafforzano a vicenda e riducono progressivamente la resilienza cellulare in tutto il corpo, compreso l'ovaio (López-Otín et al., 2023).

La maggior parte delle discussioni sull'invecchiamento riproduttivo si concentra sui cromosomi, ma il nucleo occupa solo una piccola parte dell'ovocita maturo. La stragrande maggioranza della cellula è costituita da citoplasma contenente mitocondri, RNA messaggero, proteine, ribosomi, reticolo endoplasmatico, depositi di calcio, lipidi e numerose molecole regolatrici che supportano la fecondazione e sostengono l'embrione fino a quando non attiva il proprio genoma. Questa è nota come competenza citoplasmatica. Un ovocita può avere un corredo cromosomico normale eppure non riuscire a produrre un embrione vitale se il suo citoplasma non è in grado di soddisfare le esigenze metaboliche della fecondazione e dello sviluppo embrionale precoce.

Tra tutti questi componenti citoplasmatici, i mitocondri meritano particolare attenzione. L'ovocita umano maturo contiene più mitocondri di qualsiasi altra cellula del corpo, in genere tra 100.000 e 600.000. Questi mitocondri forniscono quasi tutta l'energia necessaria per la segregazione cromosomica, la fecondazione e i primi giorni di sviluppo embrionale. Durante questo periodo, l'embrione dipende quasi interamente dai mitocondri ereditati dall'ovocita, poiché una significativa replicazione mitocondriale non inizia prima dello stadio di blastocisti. Se la funzione mitocondriale è già compromessa nell'ovocita maturo, l'embrione ha una capacità molto limitata di compensare.

I mitocondri sani bilanciano continuamente la produzione di ATP con la generazione controllata di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che svolgono un ruolo importante nella normale segnalazione cellulare. Con l'invecchiamento, tuttavia, i mitocondri in genere diventano meno efficienti nella produzione di ATP, generando al contempo quantità crescenti di ROS. In altre parole, producono meno di ciò di cui l'ovocita ha bisogno e più di ciò che contribuisce al danno cellulare. Allo stesso tempo, i livelli intracellulari di NAD⁺ diminuiscono, la biogenesi mitocondriale rallenta, i mitocondri danneggiati si accumulano perché la mitofagia diventa meno efficiente e le vie infiammatorie croniche si attivano sempre più. Insieme, questi cambiamenti riducono progressivamente la competenza dell'ovocita.

Per molti anni, il supporto nutrizionale in medicina riproduttiva si è concentrato quasi esclusivamente sugli antiossidanti. Sebbene la riduzione dello stress ossidativo rimanga importante, ora sappiamo che una sana funzione mitocondriale dipende da molto più che dalla semplice neutralizzazione dei radicali liberi. Un'adeguata disponibilità intracellulare di NAD⁺, la biogenesi mitocondriale, un'efficiente mitofagia, la preservazione dell'integrità della membrana mitocondriale e l'attivazione dei sistemi di difesa cellulare endogeni contribuiscono tutti alla normale funzione mitocondriale.

Anziché affidarci a un singolo antiossidante, combiniamo diversi interventi che mirano a differenti aspetti della biologia mitocondriale. Alcuni migliorano principalmente la produzione di ATP, mentre altri ripristinano i livelli di NAD⁺ in calo, stimolano la biogenesi mitocondriale, potenziano la mitofagia o attivano le vie antiossidanti endogene. Nessun singolo intervento è in grado di affrontare ogni aspetto della funzione mitocondriale, ma insieme mirano a migliorare l'ambiente metabolico in cui l'ovocita completa le sue fasi finali di maturazione. Nessuno di questi interventi può invertire l'invecchiamento ovarico o garantire un embrione sano, ma possono contribuire a ottimizzare la competenza ovocitaria prima della fecondazione in vitro.

Anche la tempistica di questi interventi è altrettanto importante. Le fasi finali dello sviluppo follicolare si verificano nei tre mesi che precedono l'ovulazione. Iniziare l'integrazione solo pochi giorni prima della stimolazione ovarica è quindi improbabile che influenzi in modo significativo la biologia degli ovociti. Quando possibile, raccomandiamo di iniziare il supporto mitocondriale almeno 6-8 settimane prima della stimolazione, in modo che questi interventi possano agire durante le fasi finali della maturazione degli ovociti.

Protocollo di ottimizzazione mitocondriale degli ovociti

Questo protocollo è destinato principalmente a donne con età materna avanzata, riserva ovarica ridotta, precedenti fallimenti di fecondazione in vitro associati a scarso sviluppo embrionale, arresto ricorrente dello sviluppo embrionale o produzione ripetuta di embrioni aneuploidi. Viene inoltre utilizzato in combinazione con diversi dei nostri programmi di trattamento avanzati, tra cui il PRP ovarico, il trasferimento citoplasmatico e la terapia di sostituzione mitocondriale, dove l'ottimizzazione dello stato metabolico dell'ovocita ricevente prima della stimolazione è considerata una componente importante del trattamento.

Idealmente, l'integrazione dovrebbe iniziare circa 8 settimane prima della stimolazione ovarica. Questo corrisponde alle fasi finali dello sviluppo follicolare, durante le quali il futuro ovocita maturo subisce un profondo rimodellamento metabolico e strutturale. Sebbene il pool di follicoli primordiali si formi prima della nascita, i mesi immediatamente precedenti l'ovulazione rappresentano un periodo in cui l'ovocita rimane metabolicamente attivo e reattivo ai cambiamenti dell'ambiente follicolare circostante. Supportare la funzione mitocondriale durante questo periodo offre la migliore opportunità per influenzare la competenza citoplasmatica prima del prelievo degli ovociti.

Supplemento	Dose raccomandata	Tempistica	Razionale biologico
Tirzepatide (o Semaglutide)	Tirzepatide 1,25 mg una volta a settimana (oppure Semaglutide 0,25 mg una volta alla settimana)	In qualsiasi momento della giornata, una volta alla settimana.	Oltre ai loro effetti metabolici, è stato dimostrato che gli agonisti del recettore GLP-1 migliorano la biogenesi mitocondriale, potenziano la funzione mitocondriale, riducono lo stress ossidativo e stimolano la mitofagia in diversi tessuti.
TruNiagen® (Nicotinamide Riboside)	300 mg due volte al giorno	Mattina e sera	Aumenta le concentrazioni intracellulari di NAD⁺, supportando la fosforilazione ossidativa, la riparazione del DNA, il metabolismo mitocondriale e l'attivazione delle vie delle sirtuine.
Coenzima Q10 (ubiquinolo)	300 mg al giorno	Con il primo pasto della giornata	Migliora il trasporto di elettroni all'interno della catena respiratoria mitocondriale, aumentando la produzione di ATP. La forma ubichinolo presenta una biodisponibilità superiore rispetto all'ubichinone.
Pirrolochinolina chinone (PQQ)	20 mg al giorno	Con il primo pasto della giornata	Favorisce la biogenesi mitocondriale attraverso l'attivazione della via di segnalazione PGC-1α, aumentando la formazione di mitocondri sani.
Urolitina A	500–1.000 mg al giorno	Con il primo pasto della giornata	Favorisce la mitofagia, consentendo la rimozione dei mitocondri disfunzionali e la loro sostituzione con popolazioni di mitocondri più sani.
Sulforafano (Avmacol®, BROQ® o Prostaphane®)	Equivalente a 20-40 mg di sulforafano biodisponibile al giorno	Con il cibo	Attiva la via di segnalazione Nrf2, aumentando la produzione endogena di enzimi antiossidanti e migliorando al contempo la resistenza allo stress ossidativo e infiammatorio.
Acido alfa-lipoico	600 mg al giorno	Suddividere in due dosi da assumere 2 ore prima dei pasti principali.	Agisce come cofattore per i complessi enzimatici mitocondriali coinvolti nel metabolismo ossidativo, riducendo al contempo il danno ossidativo all'interno dell'ovocita.
Acidi grassi Omega-3 (in forma di trigliceridi)	2.000 mg di EPA e DHA combinati al giorno	1000 mg dopo pranzo e 1000 mg dopo cena.	Supporta l'integrità della membrana mitocondriale, migliora la fluidità della membrana e riduce la segnalazione infiammatoria cronica nell'ambiente follicolare.

Agonisti del recettore GLP-1 a basso dosaggio (tirzepatide o semaglutide)

Per molti anni, gli agonisti del recettore GLP-1 sono stati considerati quasi esclusivamente farmaci per il diabete di tipo 2 e l'obesità. Più recentemente, tuttavia, è emerso che molti dei loro effetti biologici si estendono ben oltre la regolazione del glucosio e la soppressione dell'appetito. Un numero crescente di studi sperimentali suggerisce che gli agonisti del recettore GLP-1 influenzano diverse vie metaboliche fondamentali responsabili del mantenimento di una sana funzione mitocondriale.

I mitocondri sono organelli dinamici che si rinnovano, riparano e rimuovono costantemente. Una popolazione mitocondriale sana dipende da un equilibrio tra biogenesi mitocondriale, produzione di ATP, difesa antiossidante e mitofagia. Con l'avanzare dell'età, l'infiammazione cronica e condizioni come l'endometriosi, questo equilibrio si sposta gradualmente verso l'accumulo di mitocondri disfunzionali, una ridotta produzione di ATP e un aumento dello stress ossidativo. Poiché l'ovocita maturo contiene la più alta concentrazione di mitocondri di qualsiasi altra cellula del corpo umano, la preservazione della qualità mitocondriale è probabilmente particolarmente importante durante le fasi finali della maturazione ovocitaria.

Studi sperimentali hanno dimostrato che gli agonisti del recettore GLP-1 aumentano l'espressione di PGC-1α, il principale regolatore della biogenesi mitocondriale, migliorando al contempo il potenziale di membrana mitocondriale, riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) mitocondriali e potenziando il controllo di qualità mitocondriale attraverso percorsi che coinvolgono PINK1 e Parkin. Parallelamente, sopprimono diverse vie di segnalazione infiammatoria, tra cui NF-κB, TNF-α e IL-6, tutte implicate nell'invecchiamento ovarico e nell'ambiente infiammatorio associato all'endometriosi (Wang et al., 2024; Papakonstantinou et al., 2024). 

Sebbene gran parte di queste evidenze siano state generate in modelli animali e colture cellulari piuttosto che in tessuti riproduttivi umani, la base biologica è convincente. Recenti revisioni sistematiche concludono che gli agonisti del recettore GLP-1 migliorano costantemente la morfologia mitocondriale, aumentano il numero di mitocondri e supportano la qualità mitocondriale, sebbene le evidenze dirette sull'uomo rimangano limitate (Old et al., 2025). Dato l'ottimo profilo di sicurezza, l'integrazione di una bassa dose di agonista del recettore GLP-1 rappresenta uno degli adiuvanti off-label nei trattamenti per la fertilità mirati all'ottimizzazione mitocondriale.

Nella nostra clinica, occasionalmente integriamo a basse dosi di agonisti del recettore GLP-1 in una più ampia strategia di ottimizzazione mitocondriale prima del prelievo degli ovociti. L'obiettivo non è la perdita di peso nella maggior parte delle pazienti, a meno che non sia anche un obiettivo separato prima di ottenere una gravidanza. Piuttosto, lo scopo è ridurre l'infiammazione cronica supportando al contempo i processi cellulari coinvolti nel rinnovamento e nella funzione mitocondriale. In genere utilizziamo tirzepatide 1,25 mg una volta a settimana o semaglutide 0,25 mg una volta a settimana, a partire da circa 8 settimane prima della stimolazione ovarica. A questi dosaggi, la soppressione dell'appetito e la perdita di peso sono minime, se non assenti, rendendo questo approccio adatto anche a donne con un indice di massa corporea normale.

È opportuno sottolineare che si tratta ancora di un intervento off-label. Al momento, non esistono studi clinici che dimostrino un miglioramento dello sviluppo embrionale o dei tassi di gravidanza a seguito del pretrattamento con agonisti del recettore GLP-1 prima della fecondazione in vitro, a parte dati aneddotici. Tuttavia, data la nostra attuale comprensione della biologia mitocondriale, unitamente alla crescente letteratura che descrive gli effetti degli agonisti del recettore GLP-1 sull'omeostasi mitocondriale, agli anni che sarebbero necessari prima che un eventuale studio clinico di questo tipo possa produrre risultati e al favorevole profilo di sicurezza degli agonisti del recettore GLP-1, riteniamo che questa rappresenti una strategia biologicamente molto plausibile.

Nicotinamide Riboside (Tru Niagen®)

Il nicotinamide adenina dinucleotide (NAD⁺) è presente in ogni cellula vivente e partecipa a centinaia di reazioni metaboliche. Nei mitocondri, funziona come coenzima essenziale durante la fosforilazione ossidativa, consentendo il trasferimento efficiente degli elettroni generati dal metabolismo dei carboidrati e degli acidi grassi attraverso la catena respiratoria. La produzione di ATP dipende direttamente da un'adeguata disponibilità di NAD⁺.

Oltre alla produzione di energia, il NAD⁺ regola anche diversi enzimi coinvolti nella riparazione del DNA, nelle risposte allo stress cellulare e nel mantenimento dei mitocondri. Di particolare interesse sono le sirtuine, una famiglia di enzimi deacetilasi NAD⁺-dipendenti che influenzano la biogenesi mitocondriale, il metabolismo ossidativo, la stabilità cromosomica e l'invecchiamento cellulare. Le sirtuine non possono funzionare in modo efficiente quando le concentrazioni intracellulari di NAD⁺ diminuiscono.

Diversi composti aumentano i livelli di NAD⁺, tra cui il nicotinamide mononucleotide (NMN) e il nicotinamide riboside (NR). Entrambi sono precursori efficaci, ma attualmente raccomandiamo il nicotinamide riboside perché è stato ampiamente studiato nell'uomo, ha un eccellente profilo di sicurezza ed è supportato da numerosi studi clinici che dimostrano aumenti affidabili delle concentrazioni circolanti di NAD⁺, nonché un miglioramento del potenziale di fertilità (Conze et al., 2019; Martens et al., 2018). Studi clinici sull'uomo hanno costantemente dimostrato che l'integrazione orale di nicotinamide riboside aumenta significativamente le concentrazioni di NAD⁺ nel sangue intero, con incrementi di circa 40-601 TP3T a dosi di 300 mg/giorno e fino a 901 TP3T a dosi più elevate, mantenendo al contempo un eccellente profilo di sicurezza (Martens et al., 2018; Conze et al., 2019). L'interesse per la medicina riproduttiva è nato in seguito al lavoro pionieristico di Bertoldo e colleghi, i quali hanno dimostrato che la deplezione di NAD⁺ legata all'età contribuisce direttamente al declino della qualità degli ovociti e che il ripristino dei livelli di NAD⁺ migliora la funzione mitocondriale, l'organizzazione del fuso mitotico, l'ovulazione, lo sviluppo embrionale e i tassi di nati vivi in modelli animali anziani (Bertoldo et al., 2020). Successivi studi sperimentali hanno confermato che il ripristino del NAD⁺ riduce lo stress ossidativo, il danno al DNA e l'apoptosi negli ovociti invecchiati, migliorando al contempo la competenza allo sviluppo embrionale (Wei et al., 2020; Pollard et al., 2022). Sebbene siano ancora attesi ampi studi randomizzati sulla fecondazione in vitro nell'uomo, la base biologica è solida e le evidenze disponibili continuano a supportare il ripristino del NAD⁺ come una delle strategie più promettenti per migliorare la funzione mitocondriale durante la maturazione degli ovociti. Tru Niagen® contiene una forma brevettata di nicotinamide riboside cloruro che è stata sottoposta a un'ampia valutazione farmacocinetica e tossicologica (Conze et al., 2019).

Coenzima Q10 (ubiquinolo) e pirrolochinolina chinone (PQQ)

Se il NAD⁺ fornisce il substrato necessario per il metabolismo mitocondriale, il coenzima Q10 (CoQ10) contribuisce a convertire tale energia in ATP. È un componente essenziale della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, dove trasferisce elettroni tra i complessi della catena respiratoria durante la fosforilazione ossidativa. L'ATP generato da questo processo fornisce l'energia necessaria per la maturazione degli ovociti, la fecondazione e le prime fasi dello sviluppo embrionale.

L'ovocita maturo ha un fabbisogno energetico eccezionalmente elevato. Il completamento della meiosi, la segregazione cromosomica, la funzione del fuso mitotico e le prime divisioni cellulari dopo la fecondazione dipendono tutte da un'adeguata produzione di ATP. Sappiamo già che con l'avanzare dell'età, la funzione mitocondriale diminuisce gradualmente. Il trasporto di elettroni diventa meno efficiente, la produzione di ATP si riduce e le specie reattive dell'ossigeno aumentano. Si ritiene che questi cambiamenti contribuiscano a molte delle anomalie osservate negli ovociti che invecchiano.

Tra gli integratori utilizzati in medicina riproduttiva, il CoQ10 è probabilmente quello che ha accumulato le prove più solide. Diversi studi clinici randomizzati su donne con ridotta riserva ovarica hanno riportato miglioramenti nella risposta ovarica, nel numero di ovociti maturi recuperati e nella qualità degli embrioni a seguito dell'integrazione (Xu et al., 2018; Lin et al., 2024). Per questo motivo, il CoQ10 è entrato a far parte della pratica clinica di routine in molti centri di fecondazione in vitro.

Il CoQ10 è disponibile sotto forma di ubichinone o ubichinolo. L'ubichinolo è la forma ridotta e biologicamente attiva, caratterizzata da una biodisponibilità superiore, soprattutto negli individui anziani, la cui capacità di convertire l'ubichinone sembra diminuire con l'età. Pertanto, raccomandiamo l'assunzione di 300 mg di ubichinolo al giorno, a partire da circa 8 settimane o più prima della stimolazione ovarica. Il CoQ10 migliora la funzionalità dei mitocondri esistenti, ma non ne stimola la formazione di nuovi. È qui che il pirrolochinolina chinone (PQQ) può svolgere un ruolo complementare.

Studi sperimentali suggeriscono che il PQQ attiva le vie metaboliche coinvolte nella biogenesi mitocondriale, in particolare attraverso il PGC-1α, migliorando al contempo la respirazione mitocondriale e riducendo lo stress ossidativo. I dati sulla riproduzione umana rimangono limitati e attualmente non esistono studi clinici che dimostrino un miglioramento degli esiti della fecondazione in vitro. Ciononostante, le evidenze sperimentali disponibili e il suo profilo di sicurezza favorevole rendono il PQQ un'aggiunta ragionevole a un protocollo di supporto mitocondriale più ampio (Harris et al., 2013; Jonscher et al., 2021).

L'obiettivo non è semplicemente aumentare il numero di mitocondri. Un ovocita maturo contiene già diverse centinaia di migliaia di mitocondri. Ciò che conta è la loro funzionalità. I mitocondri che producono ATP in modo efficiente sono molto più preziosi di un numero maggiore di organelli danneggiati o metabolicamente inefficienti. La combinazione di CoQ10 e PQQ ci permette di supportare sia la funzione mitocondriale che il rinnovamento mitocondriale, motivo per cui li includiamo entrambi di routine nel nostro protocollo di ottimizzazione degli ovociti.

Urolitina A

I mitocondri non rimangono sani semplicemente perché la cellula continua a produrne di nuovi. È necessario identificare e rimuovere anche i mitocondri più vecchi e danneggiati. Questo processo è chiamato mitofagia. Quando la mitofagia diventa meno efficiente, i mitocondri disfunzionali iniziano ad accumularsi. Producono meno ATP e spesso rilasciano più specie reattive dell'ossigeno, che possono danneggiare ulteriormente la cellula.

L'urolitina A è un metabolita formato dai batteri intestinali a partire dagli ellagitannini presenti in alimenti come melograno, noci e alcune bacche. Tuttavia, la capacità di produrla varia considerevolmente tra gli individui. In uno studio sull'uomo, solo circa il 401% dei partecipanti ha prodotto quantità significative dopo aver consumato succo di melograno, mentre l'integrazione diretta ha prodotto un'esposizione sistemica più costante (Singh et al., 2022a). 

L'urolitina A ha suscitato interesse perché stimola il controllo di qualità mitocondriale, in particolare la mitofagia. Gli studi sull'uomo si sono concentrati principalmente sul muscolo scheletrico piuttosto che sul tessuto riproduttivo, poiché questi studi erano più interessati alla longevità e alla durata della vita in salute che alla funzione riproduttiva. Ciononostante, forniscono un'ottima risorsa per comprendere come l'urolitina A possa essere d'aiuto ai mitocondri.

Negli adulti di mezza età, l'integrazione ha migliorato le misure di forza muscolare e le prestazioni di esercizio e ha modificato i biomarcatori associati alla salute mitocondriale (Singh et al., 2022b). Un secondo studio randomizzato su adulti di età compresa tra 65 e 90 anni ha riscontrato miglioramenti nella resistenza muscolare insieme a cambiamenti nei biomarcatori correlati alla funzione mitocondriale (Liu et al., 2022). 

Le prove riproduttive sono attualmente sperimentali. Studi su ovociti bovini e suini hanno riportato un potenziale di membrana mitocondriale significativamente migliorato, un minore stress ossidativo e un miglioramento del successivo sviluppo embrionale dopo l'esposizione all'urolitina A (Fonseca et al., 2021; Shi et al., 2025). Un recente studio sulle ovaie dei topi ha anche riscontrato una riduzione del danno follicolare nei modelli di danno ovarico correlato alla chemioterapia, sebbene questo non sia lo stesso dell'infertilità legata all'età (Wang et al., 2025). 

Il motivo per cui consideriamo l'urolitina A prima del prelievo degli ovociti è quindi piuttosto specifico. Il CoQ10 supporta principalmente la funzionalità dei mitocondri già presenti nell'ovocita. L'urolitina A affronta un altro aspetto del problema, aiutando la cellula a rimuovere i mitocondri che non funzionano più correttamente. Questo è rilevante perché un ovocita più vecchio può ancora contenere un numero molto elevato di mitocondri, ma una parte maggiore di essi può essere inefficiente o danneggiata. Questi mitocondri difettosi non solo contribuiscono meno alla produzione di ATP, ma possono anche produrre più specie reattive dell'ossigeno, rilasciare altri segnali di stress e attivare vie infiammatorie all'interno della cellula. Con l'accumulo di questo danno, l'ambiente metabolico dell'ovocita diventa meno stabile e altri processi cellulari, tra cui la funzione del fuso mitotico, la segregazione cromosomica e lo sviluppo embrionale precoce, possono essere compromessi. Identificando ed eliminando i mitocondri che non funzionano più correttamente, la cellula può ridurre lo stress ossidativo e infiammatorio non necessario e preservare una popolazione mitocondriale più sana.

L'obiettivo non è quindi semplicemente aumentare il numero di mitocondri. Un ovocita può già contenere centinaia di migliaia di mitocondri, ma tale numero ha un valore limitato se molti di essi sono metabolicamente inefficienti. Ciò che conta è mantenere una popolazione in grado di produrre ATP in modo efficace senza generare eccessivo stress cellulare. Questa è la logica alla base dell'inclusione di interventi come l'urolitina A, che supporta la mitofagia e il rinnovamento mitocondriale, insieme a composti come il CoQ10 che migliorano principalmente la funzione dei mitocondri già presenti.

Nella nostra pratica, generalmente utilizziamo 500 mg al giorno, iniziando almeno 6-8 settimane prima della stimolazione ovarica. Dosi più elevate sono state utilizzate in studi sul sistema mitocondriale umano, ma non vi sono prove che una dose maggiore produca migliori risultati riproduttivi. L'urolitina A rimane un componente off-label del protocollo, supportato da dati sul sistema mitocondriale umano e da studi riproduttivi preliminari.

Sulforafano

Il sulforafano è un composto naturale presente nei germogli di broccoli e in altre verdure crucifere. Il suo ruolo è diverso da quello di un antiossidante convenzionale. Anziché neutralizzare direttamente le specie reattive dell'ossigeno, il sulforafano attiva i sistemi di protezione cellulare.

La sua azione principale avviene attraverso la via Nrf2. In condizioni normali, Nrf2 rimane relativamente inattivo. Quando la cellula è esposta a stress ossidativo o metabolico, Nrf2 si sposta nel nucleo e aumenta l'espressione degli enzimi coinvolti nella produzione di glutatione, nella detossificazione e nella difesa antiossidante. Il sulforafano è uno degli attivatori nutrizionali di questa via meglio studiati. Interagisce anche con la segnalazione infiammatoria, inclusi NF-κB e l'inflammasoma NLRP3 (Baralić et al., 2024; Alves et al., 2025). 

Questa distinzione è importante nei trattamenti per la fertilità. Un certo grado di segnalazione reattiva dell'ossigeno è normale e necessario all'interno del follicolo. L'obiettivo, quindi, non è sopprimere tutta l'attività ossidativa con dosi molto elevate di antiossidanti diretti, bensì migliorare la capacità dell'ovocita di regolare lo stress ossidativo attraverso i propri meccanismi di difesa cellulare.

Studi sull'uomo hanno dimostrato che il sulforafano è biologicamente attivo dopo somministrazione orale, ma l'assorbimento varia considerevolmente a seconda della preparazione. I prodotti che contengono sulforafano attivo, o glucorafanina combinata con l'enzima mirosinasi, tendono a fornire un'esposizione più affidabile rispetto alla sola glucorafanina (Yagishita et al., 2019). Per questo motivo raccomandiamo i tre marchi specifici menzionati nella tabella.

Attualmente, non esistono studi sull'uomo che dimostrino che il sulforafano migliori la risposta ovarica, la competenza ovocitaria o i tassi di gravidanza nella fecondazione in vitro. La giustificazione deriva principalmente dal suo noto effetto sulla via di segnalazione Nrf2 e da studi sperimentali che mostrano un miglioramento delle difese mitocondriali, una riduzione dell'infiammazione e una maggiore resistenza al danno ossidativo. Ciò lo rende un intervento di supporto ragionevole, in particolare nelle donne con endometriosi, infiammazione metabolica o altre condizioni in cui l'ambiente follicolare è esposto a stress ossidativo cronico. Non dovrebbe, tuttavia, essere presentato come un trattamento per la fertilità comprovato.

Nel nostro protocollo, utilizziamo solitamente una preparazione standardizzata a base di germogli di broccoli che fornisce circa 20-40 mg di sulforafano attivo al giorno, oppure un prodotto equivalente a base di glucorafanina contenente mirosinasi attiva. La quantità effettiva di sulforafano è più importante della quantità totale di estratto di broccoli indicata sull'etichetta. Di norma, iniziamo il trattamento almeno 6-8 settimane prima della stimolazione ovarica.

Acido alfa-lipoico

L'acido alfa-lipoico è un composto presente in natura che funge da cofattore per diversi complessi enzimatici mitocondriali coinvolti nella produzione di energia. È attivo sia in ambiente idrosolubile che liposolubile e può anche contribuire alla rigenerazione di altri antiossidanti, tra cui il glutatione, la vitamina C e la vitamina E.

La sua importanza per il supporto degli ovociti non si limita all'attività antiossidante. L'acido alfa-lipoico partecipa direttamente al metabolismo mitocondriale del glucosio e può migliorare la segnalazione dell'insulina. Ciò è particolarmente rilevante nelle donne con PCOS, insulino-resistenza o infiammazione metabolica, ma il supporto mitocondriale è utile anche nelle donne che non presentano queste patologie.

Le prove sulla riproduzione umana sono limitate ma più dirette rispetto a quelle relative all'urolitina A o al sulforafano. In un piccolo studio prospettico randomizzato sulla fecondazione in vitro, donne in sovrappeso o obese senza PCOS hanno ricevuto una combinazione di 800 mg di acido alfa-lipoico, 2 g di mio-inositolo e acido folico al giorno per tre mesi prima della stimolazione. Il numero di ovociti recuperati e maturi non è aumentato, ma il gruppo di trattamento ha avuto una percentuale più alta di embrioni di alta qualità e differenze in diversi parametri morfocinetici degli ovociti e degli embrioni (Canosa et al(2020). Poiché l'acido alfa-lipoico è stato somministrato nell'ambito di una combinazione, lo studio non può dirci in che misura l'effetto sia dovuto al solo acido alfa-lipoico. 

Le attuali evidenze cliniche supportano quindi un possibile effetto sull'ambiente metabolico e sulla morfologia embrionale, ma non sono sufficientemente solide da poter affermare che l'acido alfa-lipoico migliori autonomamente il successo della fecondazione in vitro.

L'acido alfa-lipoico è stato studiato anche in modelli sperimentali di endometriosi perché lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'autofagia anomala fanno parte del processo patologico. I dati sugli animali suggeriscono che può modificare i percorsi infiammatori e correlati all'impianto, ma questo non deve essere confuso con la prova di un miglioramento dell'impianto nelle donne con endometriosi (Kirmizi et al., 2022). 

In pratica, di solito utilizziamo 300 mg due volte al giorno, preferibilmente lontano dai pasti, poiché l'assorbimento è ridotto quando viene assunto durante i pasti. Alcune pazienti manifestano nausea o reflusso quando lo assumono a stomaco vuoto; in tal caso, può essere assunto con un pasto leggero. Generalmente iniziamo la terapia circa tre mesi prima della stimolazione ovarica. Poiché l'acido alfa-lipoico può abbassare la glicemia, è necessaria particolare cautela nelle donne che assumono insulina o altri farmaci ipoglicemizzanti.

Acidi grassi Omega-3 (EPA e DHA)

Gli acidi grassi omega-3 sono tradizionalmente raccomandati per i loro benefici cardiovascolari. Più recentemente, tuttavia, hanno attirato l'attenzione anche in medicina riproduttiva per i loro effetti sull'infiammazione, sulla funzione delle membrane cellulari e sulla salute mitocondriale. A differenza di molti interventi nutrizionali utilizzati nella fecondazione in vitro, gli acidi grassi omega-3 sono stati studiati sia in modelli sperimentali che in studi sulla fertilità umana.

I due acidi grassi omega-3 di origine marina biologicamente importanti sono l'acido eicosapentaenoico (EPA) e l'acido docosaesaenoico (DHA). Sebbene siano solitamente combinati negli integratori, svolgono funzioni leggermente diverse. L'EPA funge principalmente da precursore per i mediatori lipidici antinfiammatori e pro-risolutivi, mentre il DHA viene incorporato direttamente nelle membrane cellulari, dove contribuisce a mantenerne la fluidità e la normale funzionalità.

Questa distinzione è particolarmente rilevante nell'ovaio. Ogni ovocita è circondato da una membrana plasmatica, ma contiene anche centinaia di migliaia di mitocondri, ciascuno racchiuso da una membrana mitocondriale esterna e una interna. Queste membrane non sono semplici barriere strutturali. Regolano l'omeostasi del calcio, il trasporto dei metaboliti, il mantenimento del potenziale di membrana mitocondriale e molte delle vie di segnalazione necessarie per la normale funzione cellulare. La catena di trasporto degli elettroni stessa è incorporata nella membrana mitocondriale interna, il che significa che un'efficiente produzione di ATP dipende non solo dall'attività dei complessi respiratori, ma anche dall'integrità e dalle proprietà fisiche della membrana circostante.

Con l'avanzare dell'età, le membrane cellulari diventano sempre più suscettibili al danno ossidativo e alla perossidazione lipidica. I fosfolipidi che le compongono si danneggiano gradualmente, riducendo la fluidità della membrana e alterando la funzione delle proteine di membrana, inclusi i componenti della catena di trasporto degli elettroni. Il risultato è una produzione di ATP meno efficiente e una maggiore fuoriuscita di specie reattive dell'ossigeno. Il DHA viene incorporato nei fosfolipidi di membrana in tutto il corpo, contribuendo a preservare l'integrità della membrana e a mantenere l'ambiente in cui queste proteine mitocondriali funzionano. Sebbene l'integrazione di omega-3 non possa invertire tutti gli aspetti dell'invecchiamento mitocondriale, il mantenimento di una struttura di membrana sana è uno dei modi in cui può contribuire a supportare l'efficienza mitocondriale.

L'EPA contribuisce attraverso un meccanismo diverso. Invece di diventare un componente strutturale principale della membrana, agisce come precursore di mediatori pro-risolutivi specializzati, tra cui resolvine, protectine e maresine. Queste molecole non si limitano a sopprimere l'infiammazione, ma contribuiscono a portarla a una conclusione appropriata e a promuovere il ritorno alla normale omeostasi tissutale (Calder, 2020). Questo è un aspetto importante. L'ovulazione stessa è un processo infiammatorio fisiologico e una certa segnalazione infiammatoria è essenziale per il normale sviluppo follicolare. Il problema sorge quando l'infiammazione diventa cronica o eccessiva, come spesso accade nell'endometriosi, nell'obesità e nell'invecchiamento riproduttivo. In queste situazioni, la persistente segnalazione infiammatoria può contribuire allo stress ossidativo, alla disfunzione mitocondriale e alla compromissione della competenza ovocitaria.

Studi sperimentali hanno anche dimostrato che EPA e DHA influenzano la biologia mitocondriale in modo più diretto. In diversi tessuti riducono l'eccessiva produzione di specie reattive dell'ossigeno mitocondriali, migliorano il potenziale di membrana mitocondriale, supportano la fosforilazione ossidativa e attivano le vie di segnalazione coinvolte nella biogenesi mitocondriale, tra cui AMPK e PGC-1α (Khan et al., 2024).

Anche le prove sull'uomo sono diventate sempre più incoraggianti. Un maggiore apporto alimentare o concentrazioni circolanti di acidi grassi omega-3 sono stati associati a una migliore morfologia embrionale, a tassi di gravidanza clinica più elevati e, in alcuni studi, a migliori tassi di nati vivi dopo la fecondazione in vitro (Chiu et al., 2018). Revisioni sistematiche più recenti hanno concluso che l'integrazione di omega-3 sembra migliorare diversi esiti riproduttivi, sebbene le differenze nella progettazione dello studio e nei protocolli di integrazione significhino che sono ancora necessari ulteriori studi randomizzati di alta qualità (Trop et al., 2024).

È improbabile che gli acidi grassi omega-3 esercitino i loro effetti attraverso un singolo meccanismo. Sembra piuttosto che creino un ambiente intracellulare più sano preservando l'integrità della membrana, riducendo lo stress ossidativo, promuovendo la risoluzione dell'infiammazione e supportando la funzione mitocondriale. Nessuno di questi effetti, preso singolarmente, è probabilmente in grado di trasformare la qualità degli ovociti. Insieme, tuttavia, migliorano l'ambiente metabolico in cui l'ovocita completa le sue fasi finali di maturazione.

Per questo motivo, gli acidi grassi omega-3 sono diventati parte integrante del nostro protocollo di ottimizzazione degli ovociti. Generalmente raccomandiamo 2.000 mg al giorno di EPA e DHA combinati, a partire da almeno 6-8 settimane prima della stimolazione ovarica. Consigliamo sempre un integratore a base di trigliceridi di alta qualità e di grado clinico. Tra gli integratori che solitamente raccomandiamo per la loro purezza ed efficacia figurano Pure Encapsulations, Thorne, Nordic Naturals e Life Extension.

Magnesio

Il magnesio raramente riceve la stessa attenzione del CoQ10 o del NAD⁺ quando si parla di salute mitocondriale, eppure è coinvolto in centinaia di reazioni biochimiche in tutto il corpo, molte delle quali sono direttamente correlate alla produzione di energia. Infatti, il magnesio è necessario per praticamente ogni fase del metabolismo dell'ATP.

Quando si pensa all'ATP, spesso lo si immagina come la molecola che fornisce energia alla cellula. Ciò che è meno noto è che l'ATP normalmente non esiste da solo. All'interno della cellula è quasi sempre legato al magnesio, formando quello che è noto come complesso Mg-ATP. Questa è la forma riconosciuta dalla maggior parte degli enzimi ATP-dipendenti. In altre parole, la produzione di ATP è solo una parte del processo. La cellula ha bisogno anche di una quantità sufficiente di magnesio per utilizzare l'ATP in modo efficiente. Questo è particolarmente rilevante nell'ovocita maturo. Poche cellule nel corpo umano hanno un fabbisogno energetico maggiore. Il completamento della meiosi, la segregazione cromosomica, l'assemblaggio del fuso mitotico, la segnalazione del calcio durante la fecondazione e le prime divisioni cellulari embrionali richiedono tutte un apporto continuo di ATP. Se la disponibilità di magnesio è insufficiente, le reazioni ATP-dipendenti diventano meno efficienti, anche quando la produzione di ATP stessa rimane relativamente normale.

Il magnesio svolge anche un ruolo importante nel mantenimento di mitocondri sani. Aiuta a stabilizzare la membrana mitocondriale, supporta la fosforilazione ossidativa e regola il trasporto del calcio tra il citoplasma e i mitocondri. Il calcio è essenziale per la normale funzione mitocondriale, ma un eccessivo accumulo di calcio all'interno dei mitocondri può innescare l'apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale, portando al rigonfiamento mitocondriale, alla perdita del potenziale di membrana e alla compromissione della produzione di ATP. Il magnesio aiuta a mantenere questo equilibrio e protegge dalla disfunzione mitocondriale (de Baaij). et al., 2015; Gröber et al., 2024).

Un altro aspetto che spesso riceve meno attenzione è l'infiammazione. La carenza di magnesio è stata associata a un'infiammazione cronica di basso grado, a un aumento dello stress ossidativo e all'attivazione di vie infiammatorie tra cui NF-κB, TNF-α e IL-6 (Nielsen, 2018). Queste stesse vie sono state implicate nell'invecchiamento ovarico e nell'endometriosi. Correggere la carenza di magnesio è quindi probabilmente in grado di supportare la funzione mitocondriale sia direttamente che indirettamente, riducendo l'ambiente infiammatorio in cui si sviluppa l'ovocita.

Il magnesio è disponibile in molte forme diverse. Alcune, come l'ossido di magnesio, vengono scarsamente assorbite e sono utilizzate principalmente come lassativi. Generalmente raccomandiamo il glicinato di magnesio, non perché abbia dimostrato di migliorare la fertilità più di altre forme, ma perché è ben assorbito, ben tollerato e meno soggetto a causare effetti collaterali gastrointestinali. Anche il citrato di magnesio e il malato di magnesio rappresentano valide alternative. Il malato è di interesse teorico perché l'acido malico partecipa al ciclo di Krebs, sebbene al momento non vi siano prove che migliori gli esiti riproduttivi rispetto ad altri sali di magnesio ben assorbiti.

Uno dei motivi per cui includiamo il magnesio insieme ad altri integratori come la nicotinamide riboside, il CoQ10 e il PQQ è che ognuno di essi supporta una diversa fase della biologia mitocondriale. Il NAD⁺ aiuta a trasportare gli elettroni nella catena respiratoria, il CoQ10 trasferisce questi elettroni, la catena di trasporto degli elettroni genera ATP e il magnesio permette alla cellula di utilizzare l'ATP in modo efficiente. Nessuno di questi passaggi avviene in isolamento, ed è per questo che preferiamo supportare diversi aspetti della funzione mitocondriale piuttosto che affidarci a un singolo integratore.

Nella nostra pratica, generalmente raccomandiamo 300-400 mg di magnesio elementare al giorno, di solito sotto forma di glicinato di magnesio, a partire da almeno 6-8 settimane prima della stimolazione ovarica. Le pazienti con funzionalità renale compromessa dovrebbero discutere l'integrazione di magnesio con il proprio medico prima di iniziare il trattamento.

Osservazioni conclusive

Una cosa che avrete probabilmente notato è che nessuno di questi integratori svolge esattamente la stessa funzione. I mitocondri sono strutture straordinariamente complesse e non esiste un singolo intervento in grado di correggere ogni aspetto dell'invecchiamento mitocondriale. Alcuni integratori migliorano la produzione di ATP, altri aiutano a ripristinare i livelli di NAD⁺ in calo, altri ancora stimolano la formazione di nuovi mitocondri, mentre altri aiutano la cellula a identificare e rimuovere i mitocondri che non funzionano più correttamente. Altri ancora riducono l'infiammazione o rafforzano i sistemi di difesa antiossidante della cellula. Nessuno di questi interventi, da solo, è in grado di fare una differenza significativa, ma insieme mirano a migliorare l'ambiente metabolico in cui l'ovocita completa le sue fasi finali di maturazione.

Naturalmente, gli integratori rappresentano solo una parte del quadro generale. Il sonno, l'esercizio fisico regolare, una dieta equilibrata, l'astensione dal fumo, il mantenimento di un peso corporeo sano e la correzione delle carenze nutrizionali hanno probabilmente un impatto complessivo maggiore sulla salute mitocondriale rispetto a qualsiasi singolo integratore. I prodotti qui descritti sono pensati per integrare queste abitudini di vita, non per sostituirle.

È inoltre importante mantenere aspettative realistiche. Questi integratori non possono invertire l'invecchiamento ovarico, riparare gravi anomalie cromosomiche o garantire il successo di un ciclo di fecondazione in vitro. Possono però supportare la biologia dell'ovocita negli ultimi mesi prima del prelievo. Poiché questo è uno dei pochi aspetti della qualità ovocitaria su cui possiamo intervenire prima dell'inizio del trattamento, ritengo che valga la pena ottimizzarla il più possibile.

Infine, vorrei chiarire un punto. Non ho alcun rapporto finanziario con nessuna delle aziende o dei marchi menzionati in questa guida. Non ricevo commissioni, sponsorizzazioni, compensi per consulenze o altri benefici economici per la raccomandazione dei loro prodotti. I marchi che cito sono semplicemente quelli che, a mio parere, hanno costantemente dimostrato elevati standard di produzione e controllo qualità.

Quando scelgo gli integratori, in genere cerco produttori che rispettino le attuali norme di buona fabbricazione (cGMP), che si avvalgano di test indipendenti di terze parti per confermare che gli ingredienti e i dosaggi indicati sull'etichetta siano effettivamente presenti nel prodotto e che effettuino regolarmente test per la presenza di contaminanti come metalli pesanti, pesticidi e contaminazione microbica. Preferisco inoltre le aziende che pubblicano i Certificati di Analisi (CoA) o li rendono disponibili su richiesta, che utilizzano ingredienti studiati in ambito clinico ove possibile ed evito eccipienti non necessari o miscele proprietarie che non specificano chiaramente il dosaggio di ciascun ingrediente. A mio avviso, la qualità dell'integratore è importante quanto quella dell'ingrediente stesso.

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