Decisione sul trattamento

Non esiste un unico protocollo di fecondazione in vitro adatto a tutte le pazienti. I farmaci utilizzati, i loro dosaggi, la tempistica del trattamento e persino il tipo di ciclo dipenderanno da fattori quali età, riserva ovarica, risposta a precedenti trattamenti, regolarità mestruale, diagnosi di infertilità e se vengono utilizzati ovociti propri, ovociti di donatrice o embrioni precedentemente congelati.

La terminologia può inizialmente sembrare confusa. Potresti sentire termini come protocollo agonista, protocollo antagonista, stimolazione ovarica, down-regulation, iniezione di trigger, preparazione endometriale E supporto lutealeLo scopo di questa guida è spiegare il significato di questi termini e, soprattutto, il motivo per cui vengono utilizzati protocolli diversi.

In linea generale, il trattamento di fecondazione in vitro può essere suddiviso in due tipologie principali di cicli:

1. Cicli di stimolazione ovarica – Utilizzata quando una paziente si sottopone a fecondazione in vitro utilizzando i propri ovuli. La stimolazione ovarica prevede l'uso di farmaci ormonali per incoraggiare le ovaie a sviluppare simultaneamente più follicoli, anziché il singolo follicolo dominante che si sviluppa tipicamente durante un ciclo mestruale naturale. L'obiettivo è ottenere diversi ovociti maturi al momento del prelievo, aumentando così il numero di ovociti disponibili per la fecondazione e il successivo sviluppo embrionale.

2. Cicli di preparazione endometriale – Utilizzata quando sono già disponibili embrioni da un precedente ciclo di fecondazione in vitro, o quando si utilizzano ovociti di donatrice. In questi cicli, l'obiettivo non è stimolare le ovaie a produrre ovociti, ma preparare l'endometrio (il rivestimento interno dell'utero) per il trasferimento embrionale. Vengono quindi utilizzati farmaci ormonali per promuovere un adeguato sviluppo dell'endometrio e creare un ambiente ormonale idoneo all'impianto embrionale e alle prime fasi della gravidanza.

PART 1: IVF Using Your Own Oocytes (Ovarian stimulation cycles)

Quando la fecondazione in vitro viene eseguita utilizzando i propri ovuli, il primo obiettivo è stimolare le ovaie in modo che si sviluppino simultaneamente più follicoli.

In un ciclo mestruale naturale, di solito solo un follicolo diventa dominante e rilascia un ovulo. Durante la fecondazione in vitro (FIV), vengono utilizzate gonadotropine iniettabili per supportare lo sviluppo di più follicoli, in modo da poter potenzialmente raccogliere più ovociti maturi al momento del prelievo degli ovociti. L'obiettivo non è semplicemente quello di produrre il maggior numero possibile di ovociti. Piuttosto, miriamo a ottenere una risposta ovarica appropriata e sicura che fornisca un numero utile di ovociti maturi, riducendo al minimo la stimolazione eccessiva e le complicazioni come la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

Per controllare il ciclo si utilizzano comunemente due approcci principali: il protocollo con agonista del GnRH e il protocollo con antagonista del GnRH.

1. Il protocollo con agonisti del GnRH

Il protocollo con agonisti del GnRH mira a sopprimere temporaneamente la naturale segnalazione ormonale tra l'ipofisi e le ovaie prima dell'inizio della stimolazione ovarica. Questo aiuta a prevenire un picco prematuro di LH e l'ovulazione spontanea, consentendo un controllo più preciso dello sviluppo follicolare con i farmaci stimolanti. Questo processo è chiamato down-regulation.

Gli agonisti del GnRH, come l'acetato di leuprolide, agiscono in modo diverso dai farmaci antagonisti. Alla prima somministrazione, stimolano brevemente l'ipofisi, ma con l'uso continuato ne causano una temporanea inibizione. Questo processo è chiamato down-regulation.

In termini semplici, la down-regulation mette le ovaie in uno stato di riposo temporaneo e reversibile, simile alla menopausa, riducendo la produzione di FSH e LH, gli ormoni che normalmente controllano l'attività ovarica. Una volta che le ovaie sono state adeguatamente soppresse, possiamo introdurre farmaci per la stimolazione ovarica in vitro e avere un maggiore controllo sullo sviluppo follicolare e sulla tempistica del ciclo di trattamento. L'effetto è temporaneo e la normale segnalazione ormonale ovarica ritorna dopo l'interruzione del farmaco. Il vantaggio è che il medico ottiene un controllo considerevole sull'attività ormonale endogena dell'ipofisi, riducendo la probabilità di un picco inatteso di LH durante la stimolazione. Attualmente sono in uso due principali protocolli con agonisti:

1.a. Protocollo agonista lungo

Questo è il protocollo con agonisti del GnRH più diffuso. In un protocollo lungo convenzionale, l'agonista del GnRH viene solitamente introdotto durante la fase luteale del ciclo precedente la stimolazione ovarica, generalmente intorno al 21° giorno del ciclo mestruale. Ciò avviene circa una settimana prima dell'inizio delle mestruazioni successive. Dopo l'inizio delle mestruazioni successive e una volta confermata un'adeguata soppressione ovarica, si procede alla stimolazione ovarica.

Il protocollo a lungo termine con agonisti del GnRH può essere particolarmente indicato per le donne più giovani con riserva ovarica normale o buona, che generalmente tollerano meglio la soppressione ipofisaria più profonda associata a questo approccio. Può fornire un eccellente controllo del ciclo e sincronizzazione follicolare. Tuttavia, non è necessariamente superiore ai protocolli con antagonisti del GnRH in questo gruppo di pazienti e la scelta del protocollo dovrebbe essere individualizzata in base alla riserva ovarica, alla risposta ovarica attesa, all'anamnesi terapeutica e al rischio di iperstimolazione ovarica.

1.b. Protocollo per la riacutizzazione con agonisti/microdosi

Gli agonisti del GnRH inizialmente producono un rilascio temporaneo di FSH e LH endogeni prima che si sviluppi la soppressione ipofisaria. Questo è noto come effetto baglioreAlcuni protocolli tentano di sfruttare questo rilascio iniziale di gonadotropine endogene somministrando una bassa dose di agonista del GnRH all'inizio della stimolazione ovarica.

Il protocollo di stimolazione a microdosi può essere preso in considerazione in pazienti selezionate, in particolare donne che hanno mostrato una risposta ovarica subottimale in precedenti cicli di fecondazione in vitro. Tuttavia, non è generalmente considerato un protocollo di stimolazione di prima linea preferibile nella pratica clinica contemporanea della fecondazione in vitro, poiché le evidenze disponibili non hanno dimostrato un vantaggio costante rispetto ad altre strategie di stimolazione in donne con ridotta riserva ovarica o con una precedente scarsa risposta. Il suo utilizzo è quindi solitamente riservato a casi selezionati in cui il medico curante ritiene che sfruttare l'effetto iniziale di stimolazione a base di agonisti del GnRH possa essere vantaggioso.

2. Il protocollo con antagonista del GnRH

Il protocollo antagonista è uno dei protocolli di stimolazione ovarica più comunemente utilizzati nella fecondazione in vitro. A differenza del protocollo agonista lungo, non prevede una soppressione prolungata dell'attività ovarica prima dell'inizio del trattamento. La stimolazione ovarica, infatti, inizia solitamente entro i primi giorni del ciclo mestruale.

Le pazienti ricevono iniezioni giornaliere contenenti solo ormone follicolo-stimolante (FSH) o una combinazione di FSH e ormone luteinizzante (LH). Man mano che i follicoli si ingrandiscono, producono quantità crescenti di estradiolo (estrogeno). A un certo punto, il corpo può interpretare questo come un segnale che i follicoli sono pronti e produrre un improvviso aumento dell'ormone luteinizzante (LH), noto come picco di LH. In un ciclo naturale, questo picco di LH è ciò che porta all'ovulazione. Durante la fecondazione in vitro (FIV), tuttavia, è necessario impedire che l'ovulazione si verifichi prima che si sia pronti per il prelievo degli ovociti.

Per questo motivo, un antagonista del GnRH come Cetrotide (cetrorelix) viene introdotto una volta che i follicoli hanno raggiunto uno stadio di sviluppo adeguato. Cetrotide blocca temporaneamente il rilascio di LH, prevenendo un picco prematuro di LH e riducendo il rischio di ovulazione prima del prelievo degli ovociti. È importante sottolineare che i follicoli possono continuare a crescere durante il trattamento con Cetrotide.

Il giorno esatto in cui si inizia la somministrazione di Cetrotide non è necessariamente lo stesso per tutte le pazienti. Possiamo adattare la tempistica in base alle dimensioni dei follicoli, ai livelli ormonali, all'età e alla risposta durante i precedenti cicli di fecondazione in vitro. Questo è uno dei motivi per cui vengono eseguite ecografie e test ormonali durante la stimolazione.

Le linee guida moderne generalmente privilegiano i protocolli con antagonisti del GnRH per la popolazione generale sottoposta a fecondazione in vitro, poiché l'efficacia è comparabile, il trattamento è più breve e il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è inferiore. Le linee guida ESHRE aggiornate raccomandano specificamente i protocolli con antagonisti rispetto a quelli con agonisti nella popolazione generale sottoposta a fecondazione in vitro/iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (IVF/ICSI) sulla base di un'efficacia comparabile e di una maggiore sicurezza.

3. Il protocollo di conversione agonista-antagonista del GnRH

Il protocollo di conversione agonista-antagonista del GnRH è un approccio specializzato alla stimolazione ovarica, originariamente sviluppato all'inizio degli anni 2000 dal Dr. Geoffrey Sher e colleghi per pazienti con una storia di scarsa risposta ovarica o di trattamenti di fecondazione in vitro non riusciti.

Il protocollo è concepito per combinare la sincronizzazione follicolare ottenuta con un agonista del GnRH con la flessibilità di un ciclo con un antagonista del GnRH. Un agonista del GnRH viene solitamente somministrato nella seconda parte del ciclo mestruale, prima della fecondazione in vitro, per sopprimere temporaneamente l'ipofisi e favorire la sincronizzazione della coorte follicolare in via di sviluppo. Una volta iniziato il ciclo mestruale, l'agonista viene sospeso, consentendo un certo recupero dalla soppressione più profonda, e si procede quindi alla stimolazione ovarica. Un antagonista del GnRH viene poi utilizzato durante la fase di stimolazione per mantenere il controllo sulla secrezione di LH e prevenire l'ovulazione precoce.

L'obiettivo è quindi quello di ottenere una buona sincronizzazione follicolare precoce senza dover mantenere una profonda soppressione ipofisaria indotta da agonisti durante la stimolazione ovarica. Questo può essere utile in donne selezionate con ridotta riserva ovarica o con una precedente risposta subottimale, nelle quali un'eccessiva soppressione potrebbe potenzialmente ridurre la responsività ovarica.

Poiché il trattamento inizia durante il ciclo precedente la stimolazione ovarica, il protocollo completo si estende generalmente per circa 3-4 settimane prima del prelievo degli ovociti, sebbene la durata esatta vari a seconda della specifica versione del protocollo e della risposta della paziente. Si tratta di un approccio più specialistico e non è stato dimostrato che sia universalmente superiore ai protocolli antagonisti convenzionali. Di solito riserviamo questo protocollo alle donne in età più avanzata i cui precedenti cicli di fecondazione in vitro con protocolli alternativi non hanno prodotto i risultati desiderati e per le quali si ritiene che una strategia diversa possa essere potenzialmente vantaggiosa in un successivo ciclo di stimolazione.

Farmaci per la stimolazione ovarica

Una volta iniziata la stimolazione, si utilizzano gonadotropine iniettabili per favorire lo sviluppo di più follicoli. Le gonadotropine sono farmaci che includono l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH).

L'FSH è il principale ormone responsabile della stimolazione della crescita e dello sviluppo dei piccoli follicoli antrali nelle ovaie. In un ciclo mestruale naturale, l'aumento dei livelli di FSH inizialmente supporta lo sviluppo di diversi follicoli, ma di solito solo uno diventa dominante e alla fine rilascia un ovulo maturo. Durante la fecondazione in vitro (FIV), viene somministrato FSH aggiuntivo in modo che più follicoli possano continuare a svilupparsi simultaneamente, aumentando il numero di ovociti maturi disponibili al momento del prelievo.

L'LH svolge un ruolo complementare nello sviluppo follicolare e nella maturazione degli ovociti. Stimola le cellule della teca all'interno del follicolo a produrre androgeni, che vengono successivamente convertiti in estrogeni dalle cellule della granulosa sotto l'influenza dell'FSH. Man mano che i follicoli progrediscono, la segnalazione dell'LH diventa sempre più rilevante anche nelle fasi finali del loro sviluppo e della loro maturazione. Per questo motivo, l'attività dell'LH può essere inclusa insieme all'FSH durante la stimolazione ovarica, con quantità e tempistiche individualizzate in base all'età della paziente, alla riserva ovarica, al profilo ormonale e alla risposta al trattamento.

L'equilibrio tra FSH e LH può essere regolato durante il ciclo di stimolazione a seconda della singola paziente. In alcuni casi, possiamo iniziare il trattamento con il solo FSH per concentrarci principalmente sulla crescita follicolare precoce e introdurre l'attività dell'LH in un secondo momento, man mano che i follicoli si sviluppano. In altre pazienti, possiamo utilizzare l'FSH insieme a una quantità molto minore di LH fin dall'inizio, fornendo un certo supporto di LH ma mantenendo l'FSH come principale motore della crescita follicolare precoce.

Nelle donne più giovani con una buona riserva ovarica e un'adeguata produzione naturale di LH, l'FSH da solo è spesso sufficiente all'inizio della stimolazione, poiché l'LH prodotto dalla paziente stessa può fornire il supporto ormonale aggiuntivo necessario per un normale sviluppo follicolare.

In altre pazienti, possiamo scegliere di includere una piccola quantità di attività LH fin dall'inizio. Questa opzione può essere considerata quando l'attività naturale dell'LH è relativamente bassa, in seguito a una significativa soppressione ipofisaria, in alcune pazienti anziane o donne con ridotta riserva ovarica, oppure quando un precedente ciclo di fecondazione in vitro ha mostrato una risposta subottimale al solo FSH. La quantità di LH utilizzata non deve necessariamente essere elevata; in pazienti selezionate, una dose inferiore può fornire un'attività LH aggiuntiva, mentre l'FSH rimane il principale motore della crescita follicolare.

La decisione è quindi individualizzata, piuttosto che basata esclusivamente sull'età o sulla riserva ovarica. I livelli ormonali basali, la riserva ovarica, la storia di precedenti stimolazioni e la risposta dei follicoli durante il trattamento contribuiscono a determinare il giusto equilibrio tra FSH e LH.

Preparazioni contenenti FSH ricombinante

GONAL-f: follitropina alfa
Puregon: follitropina beta; commercializzato negli Stati Uniti con il nome di Follistim AQ.
Rekovelle: follitropin delta
Bemfola: follitropin alfa biosimilar
Ovaleap: follitropin alfa biosimilar

L'FSH è particolarmente importante per il reclutamento e il continuo sviluppo dei follicoli antrali, motivo per cui la sua attività costituisce la base della maggior parte dei protocolli di stimolazione ovarica. La dose necessaria varia considerevolmente da paziente a paziente. Età, AMH, numero di follicoli antrali, peso corporeo, precedente risposta alla stimolazione e altri fattori clinici vengono presi in considerazione nella scelta della dose iniziale. La dose può essere successivamente aggiustata in base ai risultati dell'ecografia e ai livelli ormonali.

I diversi preparati di FSH ricombinante sono generalmente comparabili nella loro capacità di stimolare lo sviluppo follicolare e non vi sono prove concrete che uno di essi produca sistematicamente migliori risultati in termini di gravidanze o nati vivi rispetto agli altri. GONAL-f (follitropina alfa) e Puregon/Follistim (follitropina beta) vantano la più lunga esperienza clinica, mentre Rekobelle (follitropina delta) utilizza un diverso sistema di dosaggio, individualizzato in base a fattori quali l'AMH e il peso corporeo.

Bemfola e Ovaleap sono versioni biosimilari della follitropina alfa e hanno dimostrato una stimolazione ovarica paragonabile a quella di GONAL-f negli studi clinici. Sono spesso meno costosi, sebbene i prezzi dei farmaci varino considerevolmente tra i diversi paesi, farmacie e sistemi sanitari.

Preparazioni che includono sia l'attività dell'FSH che quella dell'LH

I preparati che includono sia l'attività di FSH che quella di LH forniscono un supporto aggiuntivo di LH insieme all'FSH durante la stimolazione ovarica. Sono disponibili sia come preparati ricombinanti, come Pergoveris (follitropina alfa + lutropina alfa), sia come preparati di gonadotropina menopausale umana (hMG), come Menopur e Merional. L'hMG è derivata da fonti urinarie umane purificate e fornisce FSH insieme all'attività di LH, gran parte della quale è apportata dalla gonadotropina corionica umana (hCG).

Questi farmaci possono essere utilizzati fin dall'inizio della stimolazione o introdotti in una fase successiva del ciclo, a seconda dei livelli ormonali basali della paziente, della riserva ovarica, dell'età, della precedente risposta alla stimolazione e dello sviluppo follicolare durante il trattamento.

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Nella maggior parte dei nostri protocolli, soprattutto nelle fasce d'età più avanzate, l'FSH fornisce la stimolazione predominante per il reclutamento e la crescita follicolare, mentre una piccola quantità di attività LH viene inclusa fin dall'inizio della stimolazione. Ciò garantisce un supporto continuo di LH durante tutto lo sviluppo follicolare senza esporre i follicoli a un'eccessiva attività di LH nelle prime fasi del ciclo. Con la maturazione dei follicoli, l'LH contribuisce in misura crescente alla produzione di androgeni da parte delle cellule della teca, alla sintesi di estradiolo e alle fasi successive dello sviluppo follicolare e ovocitario, mentre la maturazione finale degli ovociti viene indotta successivamente con l'iniezione di HCG.

Farmaci coadiuvanti

Oltre ai farmaci gonadotropinici standard utilizzati per la stimolazione ovarica, alcune pazienti possono trarre beneficio da trattamenti aggiuntivi volti a migliorare la sincronizzazione follicolare o a modificare l'ambiente ormonale prima o durante la stimolazione. Questi farmaci non sono necessari in ogni ciclo di fecondazione in vitro e vengono selezionati in base alla riserva ovarica della paziente, alla risposta ai trattamenti precedenti e alle caratteristiche del singolo ciclo.

Letrozolo

Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi che riduce temporaneamente la conversione degli androgeni in estrogeni. Ciò provoca una riduzione a breve termine dei livelli di estrogeni circolanti, che a sua volta può stimolare l'ipofisi a produrre una maggiore quantità del proprio FSH endogeno. Inoltre, aumenta temporaneamente la quantità di androgeni disponibili nell'ambiente follicolare, il che può potenzialmente aumentare la sensibilità follicolare all'FSH.

Nella fecondazione in vitro, il letrozolo può quindi essere utilizzato insieme alle iniezioni di gonadotropine in specifici protocolli di stimolazione. È particolarmente utile quando si desidera ridurre l'esposizione agli estrogeni, come nelle pazienti con condizioni di sensibilità agli estrogeni, e può anche essere incluso nei protocolli per pazienti selezionate con una precedente risposta ovarica scarsa o subottimale.

Il letrozolo non deve essere considerato un farmaco in grado di aumentare universalmente il numero di ovociti o di migliorarne la qualità. La sua utilità dipende dalla singola paziente e dall'obiettivo del protocollo di stimolazione ovarica.

Preparazione con estrogeni

La pre-stimolazione ovarica viene effettuata prima dell'inizio della stimolazione ovarica, solitamente nella seconda parte del ciclo mestruale che precede la fecondazione in vitro. Una piccola quantità di estradiolo viene somministrata sotto forma di gel, cerotto transdermico o compresse per alcuni giorni (di solito meno di una settimana) e poi interrotta all'incirca all'inizio del ciclo di trattamento successivo.

Lo scopo è in qualche modo diverso dalla somministrazione di estrogeni durante un ciclo di trasferimento embrionale. In questo contesto, gli estrogeni vengono utilizzati principalmente per sopprimere temporaneamente l'aumento naturale dell'FSH che si verifica verso la fine del ciclo precedente. Senza questa pre-stimolazione, alcuni follicoli potrebbero iniziare a svilupparsi prima di altri, ancor prima dell'inizio della terapia farmacologica per la fecondazione in vitro. Quando successivamente inizia la stimolazione, ciò può comportare una distribuzione non uniforme dei follicoli, con uno o due follicoli che crescono più rapidamente mentre altri rimangono considerevolmente più piccoli. Moderando questo aumento precoce dell'FSH, la pre-stimolazione con estrogeni può aiutare a sincronizzare i piccoli follicoli antrali prima della stimolazione, in modo che un maggior numero di essi inizi a rispondere alle gonadotropine approssimativamente nella stessa fase e si possa evitare di avere una coorte di follicoli non sincronizzati, in cui alcuni crescono prima di altri e non si può sfruttare appieno il potenziale di tutti i follicoli disponibili.

Questa strategia può essere particolarmente utile nelle donne con ridotta riserva ovarica, tendenza alla selezione precoce del follicolo dominante o precedenti cicli di fecondazione in vitro che hanno mostrato una crescita follicolare marcatamente asincrona. L'obiettivo non è aumentare la riserva ovarica in sé, ma piuttosto sfruttare al meglio i follicoli disponibili in quel particolare ciclo.

Allo stesso tempo, gli estrogeni hanno un effetto soppressivo sull'asse ipofisi-ovaio. Un trattamento di priming eccessivo o prolungato può quindi essere controproducente in una paziente con una riserva ovarica molto limitata, soprattutto se sensibile alla soppressione. Per questo motivo, la dose, la durata e l'appropriatezza del priming con estrogeni dovrebbero essere individualizzate piuttosto che incluse di routine in ogni protocollo di fecondazione in vitro.

Ormone della crescita

L'ormone della crescita (GH) può essere occasionalmente utilizzato come coadiuvante della stimolazione ovarica, in particolare in donne selezionate con riserva ovarica ridotta, una precedente scarsa risposta ovarica o uno sviluppo ovocitario o embrionale inaspettatamente insufficiente nei cicli precedenti. L'ormone della crescita interagisce con la via di segnalazione dell'IGF-1 all'interno dell'ovaio e può aumentare la responsività delle cellule della granulosa e dei follicoli in via di sviluppo all'FSH, potenzialmente supportando lo sviluppo follicolare e la maturazione degli ovociti.

Esiste una notevole variabilità nelle modalità di utilizzo dell'ormone della crescita. I protocolli più brevi prevedono l'introduzione del GH all'inizio o poco prima della stimolazione ovarica e la sua somministrazione prosegue per tutta la durata della stimolazione. I protocolli di pretrattamento più lunghi possono iniziare diverse settimane prima della stimolazione, partendo dal presupposto che un'esposizione precoce possa influenzare l'ambiente follicolare durante le fasi di sviluppo che precedono la crescita gonadotropina-dipendente. Tuttavia, la dose, la tempistica e la durata ottimali non sono ancora state definite.

Alcuni studi e meta-analisi condotti su donne con scarsa risposta ovarica hanno riportato un aumento del numero di ovociti recuperati e maturi e, in alcune analisi, un miglioramento dei tassi di gravidanza o di nati vivi. Tuttavia, la qualità e la coerenza di queste evidenze rimangono limitate e altri studi randomizzati non sono riusciti a dimostrare un chiaro miglioramento dei tassi di nati vivi. L'ormone della crescita non è quindi richiesto di routine durante la stimolazione ovarica per la fecondazione in vitro, ma può essere considerato come un trattamento aggiuntivo individualizzato in pazienti attentamente selezionate, in particolare dopo una precedente risposta subottimale.

Stimolazione androgenica con testosterone transdermico

Probabilmente l'aggiunta farmacologica più interessante. Gli androgeni possono potenzialmente aumentare l'espressione del recettore dell'FSH nelle cellule della granulosa e supportare lo sviluppo follicolare precoce. Sono stati studiati principalmente come pretrattamento per pazienti con scarsa risposta ovarica o ridotta riserva ovarica, generalmente per circa 2-8 settimane prima della stimolazione. Alcune meta-analisi hanno suggerito un miglioramento della risposta ovarica e degli esiti di gravidanza/parto, ma i risultati rimangono incoerenti nella popolazione, il che significa che è improbabile che il pretrattamento con androgeni sia ugualmente benefico per ogni paziente. Pertanto, le linee guida ESHRE del 2025 non raccomandano ancora il pretrattamento di routine con testosterone, pur riconoscendo alcuni dati favorevoli provenienti da studi clinici.

Il suo potenziale beneficio può dipendere in parte dall'ambiente androgenico preesistente della paziente. Le donne con livelli basali di testosterone o DHEA-S relativamente bassi potrebbero teoricamente trarre maggiori benefici dall'integrazione rispetto alle donne che presentano già livelli androgenici adeguati o elevati. I livelli basali di androgeni possono quindi essere considerati insieme alla riserva ovarica e alla risposta ai trattamenti precedenti nel decidere se la stimolazione androgenica sia appropriata. Non esiste una soglia di testosterone o DHEA-S consolidata che identifichi in modo affidabile le donne che ne trarranno beneficio. La stimolazione androgenica dovrebbe pertanto essere considerata un coadiuvante selettivo e individualizzato, piuttosto che una componente di routine della stimolazione per la fecondazione in vitro.

pretrattamento con DHEA

Questa è un'altra strategia basata sugli androgeni che è stata studiata in particolare nelle donne con ridotta riserva ovarica o con una storia di scarsa risposta ovarica. Il DHEA è un androgeno relativamente debole prodotto principalmente dalle ghiandole surrenali e funge da precursore da cui l'organismo può produrre androgeni più potenti, tra cui il testosterone, così come gli estrogeni. La logica proposta nella fecondazione in vitro è che il miglioramento dell'ambiente androgenico intraovarico può favorire lo sviluppo follicolare precoce, aumentare la sensibilità follicolare all'FSH e potenzialmente migliorare la risposta alla stimolazione ovarica.

A differenza del pretrattamento con testosterone, che prevede la somministrazione diretta di testosterone, solitamente tramite gel transdermico, il DHEA si basa sulle vie steroidogeniche del paziente stesso per convertirsi in androgeni. Ciò significa che la risposta ormonale al DHEA può variare considerevolmente da individuo a individuo. Il DHEA viene inoltre generalmente utilizzato per un periodo di pretrattamento più lungo, in genere da diverse settimane a circa 2-3 mesi prima della stimolazione ovarica, mentre i protocolli di pretrattamento con testosterone hanno spesso previsto periodi di pretrattamento più brevi.

Prima di prendere in considerazione un trattamento, può essere utile valutare lo stato androgenico attuale del paziente, inclusi i livelli di DHEA-S e testosterone totale, con SHBG e albumina che consentono la valutazione o il calcolo del testosterone libero o biodisponibile, ove appropriato. Questo può aiutare a identificare i pazienti che presentano già un ambiente androgenico adeguato o elevato, nei quali un'ulteriore integrazione di androgeni potrebbe essere meno biologicamente rilevante. Se il DHEA viene prescritto per un periodo prolungato, è opportuno rivalutare i livelli di androgeni per assicurarsi che l'integrazione non comporti un'eccessiva esposizione agli androgeni.

Alcuni studi e meta-analisi precedenti suggerivano miglioramenti nella risposta ovarica e negli esiti della gravidanza, in particolare nelle donne con scarsa risposta ovarica. Tuttavia, evidenze più recenti e di qualità superiore sono risultate considerevolmente meno convincenti. Una revisione Cochrane del 2024 ha concluso che il DHEA probabilmente produce un miglioramento minimo o nullo in termini di nati vivi o gravidanze cliniche nelle pazienti con scarsa risposta ovarica, e le linee guida ESHRE aggiornate non ne raccomandano l'uso di routine prima o durante la stimolazione ovarica. Per questo motivo, il pretrattamento con DHEA è da considerarsi più come un approccio mirato per affrontare un ambiente androgenico inadeguato in pazienti selezionate, piuttosto che come un trattamento che migliora universalmente gli esiti della fecondazione in vitro. Il suo utilizzo dovrebbe idealmente essere guidato dal profilo androgenico basale della paziente, dalla riserva ovarica e dalla precedente risposta alla stimolazione, piuttosto che essere prescritto di routine a tutte le donne sottoposte a fecondazione in vitro.

Protocolli di supporto mitocondriale

Il nostro direttore clinico, il dottor Ahmet Ozyigit, ha sviluppato un protocollo completo di supporto mitocondriale per gli ovociti, destinato a pazienti selezionate, in particolare donne in età riproduttiva più avanzata. Il protocollo è progettato per supportare il metabolismo energetico cellulare, la funzione mitocondriale, la difesa antiossidante e altri processi biologici coinvolti nel mantenimento di un ambiente favorevole allo sviluppo degli ovociti.

Il protocollo riflette la formazione accademica e clinica multidisciplinare del Dott. Ozyigit. Oltre alla sua formazione medica, ha conseguito specializzazioni post-laurea in Embriologia Clinica ed Endocrinologia, è Fellow in Medicina Anti-invecchiamento, Metabolica e Funzionale (FAAMM) ed è certificato dall'American Board in Medicina Anti-invecchiamento e Rigenerativa (ABAARM). Questa combinazione di embriologia clinica, medicina riproduttiva ed endocrina e medicina della longevità ha ispirato un approccio che considera lo sviluppo degli ovociti non solo da una prospettiva riproduttiva, ma anche nel contesto della biologia mitocondriale, del metabolismo cellulare, dello stress ossidativo e dei cambiamenti legati all'età che si verificano nel microambiente follicolare.

È importante sottolineare che il supporto mitocondriale non può invertire l'invecchiamento ovarico né garantire un miglioramento della qualità degli ovociti. Piuttosto, l'obiettivo è ottimizzare gli aspetti potenzialmente modificabili dell'ambiente metabolico e cellulare in cui si sviluppano gli ovociti, in particolare nei mesi precedenti la stimolazione ovarica.

Ulteriori informazioni sulla logica e sui componenti di questo approccio sono disponibili sul nostro sito. Protocolli anti-invecchiamento degli ovociti pagina.

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Monitoraggio della tua risposta

La stimolazione ovarica non si limita a una terapia farmacologica a dosaggio fisso. Le ovaie devono essere monitorate durante tutto il trattamento. L'ecografia transvaginale viene utilizzata per determinare il numero e le dimensioni dei follicoli in via di sviluppo in ciascuna ovaia e per valutare l'endometrio. Se necessario, gli esami del sangue per la determinazione di estradiolo (E2), LH e progesterone forniscono ulteriori informazioni. L'estradiolo aiuta a valutare l'attività ormonale della coorte follicolare in via di sviluppo. Il monitoraggio dell'LH può identificare un aumento inatteso di questo ormone, mentre il progesterone può aiutare a rilevare la luteinizzazione precoce. Insieme, questi dati consentono al medico di decidere se mantenere o modificare il dosaggio dei farmaci e quando i follicoli sono pronti per la maturazione finale. Pertanto, tutti i nostri cicli con ovociti propri includeranno una serie di ecografie transvaginali, oltre alla misurazione di LH, E2 e progesterone.

L'iniezione di innesco

Quando un numero adeguato di follicoli ha raggiunto dimensioni idonee, viene somministrata un'iniezione di trigger per avviare la maturazione finale degli ovociti. A seconda del protocollo e delle circostanze individuali della paziente, ciò può comportare l'utilizzo di hCG, un agonista del GnRH o una combinazione di entrambi. La tempistica è estremamente importante. Il prelievo degli ovociti viene programmato in base all'orario esatto dell'iniezione di trigger, in genere circa 35-36 ore dopo, prima che si verifichi l'ovulazione spontanea. Per questo motivo, l'iniezione di trigger deve essere somministrata esattamente all'orario indicato dal team medico. Puoi trovare maggiori informazioni sulle nostre strategie di trigger sul nostro “Quando è il momento giusto per innescarearticolo del blog.

Prelievo e fecondazione degli ovuli

Il prelievo degli ovociti viene eseguito sotto guida ecografica, solitamente con sedazione endovenosa. Un ago viene inserito attraverso la parete vaginale in ciascun follicolo accessibile e il liquido follicolare viene aspirato. L'équipe di embriologia esamina quindi il liquido per identificare gli ovociti. Non tutti i follicoli contengono necessariamente un ovocita e non tutti gli ovociti prelevati saranno necessariamente maturi. Gli ovociti maturi vengono successivamente fecondati mediante ICSI, in cui uno spermatozoo selezionato viene iniettato direttamente nell'ovocita. Lo sviluppo embrionale viene quindi monitorato nei giorni successivi e gli embrioni idonei vengono trasferiti, nello stesso ciclo o in un secondo momento, per indurre la gravidanza. Questo conclude il processo di fecondazione in vitro.

PARTE 2: Preparazione endometriale per il trasferimento di embrioni freschi o congelati (FET)

Un ciclo di preparazione endometriale è diverso da un ciclo di stimolazione ovarica. In un ciclo di stimolazione ovarica, vengono utilizzati farmaci per stimolare le ovaie a produrre più ovociti. Tuttavia, ciò non è necessario quando la paziente ha già embrioni congelati da un precedente ciclo di fecondazione in vitro, o quando vengono utilizzati ovociti di donatrice per la creazione degli embrioni.

In queste situazioni, la nostra attenzione non è rivolta alle ovaie. L'obiettivo è invece quello di preparare la mucosa uterina (l'endometrio) per il trasferimento embrionale. L'endometrio deve svilupparsi in modo appropriato e, soprattutto, la tempistica deve essere attentamente coordinata con lo stadio di sviluppo dell'embrione da trasferire. Questo contribuisce a creare le condizioni ideali affinché l'embrione si impianti nella mucosa uterina e si instauri una gravidanza.

Esistono diversi modi per preparare l'endometrio al trasferimento dell'embrione.

Trasferimento embrionale a ciclo naturale

Per le pazienti con ciclo mestruale regolare e ovulazione normale, è possibile prepararsi al trasferimento embrionale senza ricorrere a farmaci a base di estrogeni. In questo caso, si segue il ciclo naturale dell'organismo. La crescita del follicolo e il momento dell'ovulazione vengono monitorati tramite ecografie e, se necessario, esami del sangue per la misurazione dei livelli ormonali. Una volta individuato il momento dell'ovulazione, o quando questa si è già verificata, è possibile programmare con precisione il trasferimento embrionale in modo che lo sviluppo dell'endometrio sia sincronizzato con l'età dell'embrione da trasferire.

Talvolta, per controllare con maggiore precisione i tempi dell'ovulazione, viene somministrata un'iniezione di hCG. Questa procedura è nota come ciclo naturale modificato.

Uno dei vantaggi di questo approccio è che la mucosa uterina si sviluppa utilizzando gli ormoni della paziente stessa, senza bisogno di estrogeni aggiuntivi. Dopo l'ovulazione, il follicolo forma naturalmente il corpo luteo, che produce progesterone e contribuisce a sostenere la mucosa uterina durante le prime fasi della gravidanza.

Tuttavia, questo approccio funziona meglio quando l'ovulazione è ragionevolmente regolare e prevedibile e di solito richiede un monitoraggio più attento. Se la produzione endogena di progesterone non è considerata sufficiente, può essere prescritta anche un'integrazione di progesterone.

Preparazione endometriale medicata o con terapia ormonale sostitutiva

In un ciclo di preparazione endometriale medicata, si utilizzano farmaci ormonali per preparare la mucosa uterina e controllare i tempi del trasferimento embrionale. Questo approccio può essere impiegato per il trasferimento di un embrione precedentemente congelato o quando si creano embrioni utilizzando ovociti di donatrice.

L'obiettivo è lo stesso in entrambi i casi: coordinare attentamente lo sviluppo dell'endometrio con lo stadio di sviluppo dell'embrione che verrà trasferito.

Passo 1: Controllo o soppressione del ciclo

In alcune pazienti, in particolare nelle donne più giovani che continuano ad avere cicli mestruali regolari, si può ricorrere inizialmente a una terapia farmacologica per sopprimere temporaneamente l'attività ovarica naturale. Questo aiuta a prevenire lo sviluppo di un follicolo inatteso o l'ovulazione prematura, consentendo un maggiore controllo sui tempi del trattamento. Non tutte le pazienti necessitano di questo passaggio. Le donne che non hanno più cicli mestruali regolari o che sono entrate in menopausa generalmente non richiedono la soppressione ovarica e possono solitamente passare direttamente alla terapia estrogenica.

Passo 2: Estrogeni

L'estrogeno viene quindi utilizzato per favorire la crescita e lo sviluppo dell'endometrio. Il valerato di estradiolo è comunemente utilizzato, sebbene possano essere prescritte anche altre forme di estrogeno. Dopo un periodo di trattamento con estrogeni, viene eseguita un'ecografia per controllare lo spessore e l'aspetto dell'endometrio. Prima di iniziare la terapia con progesterone, un endometrio ben sviluppato presenta spesso un caratteristico aspetto trilaminare o a tre linee all'ecografia. Non esiste un singolo spessore endometriale che possa garantire l'impianto. Pertanto, per stabilire se l'endometrio è pronto, consideriamo lo spessore e l'aspetto dell'endometrio insieme alle circostanze individuali della paziente.

Passo 3: Progesterone

Una volta che l'endometrio è pronto, si inizia la somministrazione di progesterone. Questa è una fase particolarmente importante e cruciale del trattamento, che richiede tempi precisi. Il progesterone trasforma la mucosa uterina da una mucosa in crescita a una mucosa biologicamente pronta ad accogliere un embrione. Il numero di giorni di somministrazione del progesterone deve essere attentamente calibrato in base allo stadio di sviluppo dell'embrione. In parole semplici, l'embrione e la mucosa uterina devono trovarsi contemporaneamente allo stadio di sviluppo corretto. Per questo motivo, è fondamentale iniziare la somministrazione di progesterone esattamente nel giorno indicato e utilizzarlo secondo il calendario del trattamento.

Passo 4Trasferimento embrionale

Una volta completato il periodo di trattamento con progesterone previsto, l'embrione viene trasferito nell'utero. A seconda del trattamento effettuato, può trattarsi di un embrione precedentemente congelato e successivamente scongelato, oppure di un embrione creato ex novo utilizzando ovociti di donatrice. Il trasferimento embrionale è generalmente una procedura breve che non richiede anestesia. L'ecografia viene comunemente utilizzata per posizionare correttamente l'embrione all'interno della cavità uterina. Dopo il trasferimento, la somministrazione di estrogeni e progesterone viene continuata secondo il piano di trattamento per supportare l'endometrio e le prime fasi della gravidanza.

In alcune donne, spesso si osserva una risposta subottimale alle preparazioni standard di estroprogesterone e alcune donne semplicemente non ottengono l'aspetto trilaminare previsto con uno spessore ideale per consentire un trasferimento di successo. Chiamiamo questo "endometrio resistente" e di solito offriamo alcuni approcci per superare questo problema. Ulteriori informazioni sono disponibili nel nostro articolo del blog intitolato "L'endometrio resistente: quando le preparazioni standard non riescono a creare uno spessore endometriale e un aspetto adeguati."