L'endometrio resistente: quando le preparazioni standard falliscono

Quando le preparazioni standard non riescono a creare uno spessore e un aspetto endometriale sufficienti

La preparazione dell'endometrio, ovvero la mucosa che riveste l'utero, è una fase importante di molti cicli di trasferimento embrionale. In un ciclo standard di preparazione farmacologica, si utilizza l'estrogeno per stimolare la crescita dell'endometrio. Una volta che la mucosa si è sviluppata a sufficienza, si somministra il progesterone per prepararla all'impianto e sincronizzarla con lo stadio di sviluppo dell'embrione.

Per la maggior parte delle donne, questo processo è relativamente semplice. Tuttavia, esiste un piccolo gruppo di pazienti in cui l'endometrio non risponde come previsto. La dose di estrogeni può essere aumentata e il trattamento può essere prolungato di diversi giorni, ma la mucosa uterina rimane persistentemente sottile. Questa condizione viene talvolta definita endometrio sottile o resistente.

Cosa intendiamo per "endometrio resistente"?

In realtà non esiste una definizione universalmente accettata di endometrio resistente. Lo spessore endometriale viene misurato tramite ecografia transvaginale e molte cliniche per la fertilità tradizionalmente puntano a uno spessore di circa 8 mm o superiore prima del trasferimento embrionale. Tuttavia, 8 mm non dovrebbe essere considerato un valore limite invalicabile. Le gravidanze possono verificarsi anche con un endometrio più sottile e il solo spessore non è sufficiente a stabilire se un embrione si impianterà.

Anche l'aspetto dell'endometrio, la sua risposta nel tempo, l'anamnesi terapeutica della paziente e la causa sottostante dell'assottigliamento del rivestimento endometriale sono fattori importanti. Pertanto, anziché definire la resistenza in base a una singola misurazione, può essere clinicamente più utile considerare il comportamento dell'endometrio nel suo complesso.

Ad esempio, se una paziente riceve ripetutamente una dose e una durata adeguate di estrogeni, ma il suo endometrio rimane di circa 5-6 mm nonostante i tentativi di ottimizzare il trattamento, questa rappresenta una situazione clinica diversa rispetto a una paziente il cui endometrio necessita semplicemente di qualche altro giorno di estrogeni per raggiungere le dimensioni e l'aspetto ideali. La domanda, quindi, diventa: perché questo endometrio non risponde normalmente agli estrogeni?

Raramente esiste un'unica spiegazione. Una causa importante è un precedente danno all'endometrio. Procedure che interessano la cavità uterina, infezioni pregresse, aderenze intrauterine o la sindrome di Asherman possono danneggiare lo strato basale da cui si rigenera l'endometrio. Per questo motivo, un endometrio persistentemente sottile non dovrebbe essere automaticamente trattato semplicemente somministrando dosi progressivamente maggiori di estrogeni. Se la mucosa uterina non si sviluppa ripetutamente, può essere opportuno esaminare la cavità uterina ed escludere un problema strutturale sottostante.

Un altro possibile fattore è l'apporto di sangue. L'endometrio è un tessuto altamente vascolarizzato. Un flusso sanguigno adeguato è necessario per fornire ossigeno, nutrienti e segnali ormonali al tessuto in via di sviluppo. In alcune donne con uno sviluppo endometriale persistentemente insufficiente, un flusso sanguigno uterino o endometriale compromesso potrebbe quindi contribuire al problema.

Possono inoltre esserci differenze nel modo in cui le singole pazienti assorbono, metabolizzano e rispondono agli estrogeni. Gli estrogeni orali, ad esempio, attraversano il tratto gastrointestinale e il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Durante questo processo, una parte considerevole viene metabolizzata, inclusa la conversione dell'estradiolo in estrone e altri metaboliti. Gli estrogeni transdermici, come quelli somministrati tramite cerotto transdermico, entrano in circolo attraverso la pelle ed evitano in gran parte questo metabolismo di primo passaggio. Ciò non significa che sia necessariamente dimostrato che le donne con endometrio resistente "metabolizzino gli estrogeni troppo rapidamente". Attualmente non disponiamo di prove sufficienti per giungere a tale conclusione. Sappiamo, tuttavia, che la farmacologia degli estrogeni orali e transdermici è diversa e che l'assorbimento e il metabolismo variano da persona a persona. È interessante notare che studi comparativi tra estrogeni orali e transdermici hanno dimostrato che le concentrazioni di estrogeni nel sangue non sono necessariamente predittive della risposta dell'endometrio.

Nelle pazienti in terapia con valerato di estradiolo per via orale, il cui endometrio rimane persistentemente sottile, si possono aggiungere alla terapia orale i cerotti transdermici a base di estrogeni. Questo permette di somministrare estrogeni attraverso due vie diverse, evitando l'assorbimento gastrointestinale e il metabolismo di primo passaggio epatico per una parte della dose di estrogeni. Alcuni protocolli, invece, prevedono l'utilizzo di estrogeni transdermici o vaginali come via di somministrazione principale. È importante sottolineare, tuttavia, che il semplice raggiungimento di livelli molto elevati di estrogeni nel sangue non garantisce un ispessimento dell'endometrio. Se il tessuto stesso ha una capacità proliferativa limitata, l'aumento ripetuto dei livelli di estrogeni potrebbe, a lungo andare, apportare scarsi benefici aggiuntivi.

A questo punto, si possono prendere in considerazione strategie terapeutiche mirate a fattori diversi dall'esposizione agli estrogeni.

Sildenafil: migliorare il flusso sanguigno può essere d'aiuto?

Un approccio possibile è il citrato di sildenafil, meglio conosciuto per il suo utilizzo originario nella disfunzione erettile. La logica alla base dell'uso del sildenafil nell'endometrio resistente non ha nulla a che vedere con la sua indicazione più nota. Il sildenafil inibisce la fosfodiesterasi-5 (PDE5), aumentando l'attività della via dell'ossido nitrico-cGMP e promuovendo la vasodilatazione. L'obiettivo nel trattamento della fertilità è quindi quello di migliorare potenzialmente il flusso sanguigno all'utero e all'endometrio.

Una revisione sistematica e una meta-analisi che hanno coinvolto nove studi e 1.452 pazienti hanno riportato che il trattamento con sildenafil è associato a un aumento medio dello spessore endometriale di circa 1,2 mm rispetto al trattamento di controllo. Sono stati inoltre riportati miglioramenti nei parametri del flusso sanguigno uterino e nei tassi di gravidanza clinica. Ciò è coerente con la nostra esperienza clinica con l'endometrio resistente. Il sildenafil sembra migliorare il flusso sanguigno endometriale e quindi la proliferazione nei casi in cui i precedenti protocolli standard non fornivano risultati soddisfacenti. Pertanto, quando le pazienti non riescono a ottenere una preparazione endometriale ideale con i trattamenti standard, il sildenafil diventa un'opzione da considerare nei nostri protocolli.

Pentossifillina e vitamina E

Un altro approccio interessante prevede la combinazione di pentossifillina e vitamina E (tocoferolo). La pentossifillina ha effetti sulla reologia del sangue e sulla microcircolazione, oltre a possedere proprietà antinfiammatorie e potenzialmente antifibrotiche. La vitamina E ha attività antiossidante ed è stata studiata anche in combinazione con la pentossifillina in condizioni che comportano fibrosi tissutale.

Questa combinazione è particolarmente interessante quando uno scarso sviluppo endometriale può essere associato a precedenti lesioni tissutali, fibrosi o alterazioni della microcircolazione. La pentossifillina ha effetti sul flusso sanguigno e sull'ossigenazione tissutale ed è stata studiata, insieme alla vitamina E, per i suoi potenziali effetti antifibrotici.

Uno studio preliminare condotto da Lédée-Bataille e colleghi ha esaminato 18 donne sottoposte a trattamento di donazione di ovociti il cui spessore endometriale rimaneva inferiore a 6 mm nonostante la terapia estrogenica. Le pazienti hanno ricevuto pentossifillina e vitamina E per sei mesi. Lo spessore endometriale medio è aumentato significativamente da 4,9 mm a 6,2 mm, e 13 delle 18 donne (72%) sono state classificate come buone responder.

Uno studio successivo condotto da Acharya, Yasmin e Balen ha valutato 20 donne con endometrio persistentemente sottile, inferiore a 6 mm, che non avevano risposto adeguatamente al trattamento convenzionale. Dopo un trattamento con pentossifillina e vitamina E per una media di circa otto mesi, lo spessore endometriale medio è aumentato da 4,37 mm a 6,05 mm. Complessivamente, 14 delle 19 donne valutabili (73,7%) hanno mostrato un miglioramento dello spessore endometriale.

Più recentemente, Krief e colleghi hanno esaminato il trattamento in uno studio retrospettivo considerevolmente più ampio. Invece di considerare solo lo spessore endometriale, i ricercatori hanno utilizzato l'ecografia tridimensionale per valutare il volume endometriale. Nelle donne con un volume endometriale iniziale inferiore a 2 mL, il trattamento con pentossifillina e vitamina E è stato associato a un aumento del volume endometriale medio da 1,34 ± 0,38 mL a 1,82 ± 0,63 mL, con un incremento medio di circa 0,47 mL. La durata media del trattamento è stata di circa 132 giorni.

Nel complesso, questi studi suggeriscono che la pentossifillina combinata con la vitamina E può migliorare lo sviluppo endometriale in alcune donne con una crescita endometriale persistentemente scarsa. C'è però un'altra distinzione importante. A differenza dell'aggiunta di estrogeni o sildenafil durante un ciclo di trasferimento embrionale, la pentossifillina e la vitamina E sono state generalmente studiate come trattamenti a lungo termine. Alcuni dei protocolli pubblicati ne prevedevano l'utilizzo per diversi mesi prima di un nuovo tentativo di preparazione endometriale. Pertanto, tendo a considerare questa strategia in modo diverso. Piuttosto che cercare di salvare l'endometrio in pochi giorni, l'obiettivo è potenzialmente quello di migliorare l'ambiente endometriale sottostante prima di tentare un altro ciclo di trasferimento.

In alcuni casi, sildenafil, pentossifillina e vitamina E possono essere combinati in un singolo ciclo di trattamento quando vi sono prove che i precedenti tentativi non hanno portato a una preparazione endometriale ottimale. Tuttavia, è anche importante tenere presente che non tutti gli endometri sottili richiedono tutti i trattamenti.

Tuttavia, un endometrio resistente non dovrebbe automaticamente comportare l'aggiunta di una lunga lista di farmaci al protocollo terapeutico della paziente. Il trattamento dovrebbe invece iniziare indagando le cause dell'assottigliamento dell'endometrio.

È stata valutata la cavità uterina?
C'è una storia di interventi chirurgici all'utero, infezioni o aderenze?
L'esposizione agli estrogeni è davvero adeguata?
Sarebbe appropriata un'altra via di somministrazione degli estrogeni?
Il rivestimento richiede semplicemente un'esposizione più lunga?
Potrebbe essere un problema legato al flusso sanguigno uterino?
Il paziente ha mostrato lo stesso schema durante diversi cicli precedenti?

Queste domande aiutano a determinare il passo successivo. In alcune pazienti, prolungare la terapia estrogenica o aggiungere un cerotto transdermico a base di estrogeni può essere sufficiente. In altre, in particolare quando si sospetta una resistenza vascolare, si può prendere in considerazione il sildenafil. Per le pazienti con una storia di lunga data di scarsa proliferazione endometriale, soprattutto in presenza di precedenti lesioni o fibrosi endometriali, si può considerare un periodo di trattamento più lungo con farmaci come la pentossifillina e la vitamina E prima di un altro tentativo di trasferimento embrionale.

Altri approcci rigenerativi, tra cui il plasma ricco di piastrine (PRP), il G-CSF e le strategie rigenerative, sono stati studiati anche per l'endometrio sottile refrattario.

Plasma ricco di piastrine (PRP)

Il plasma ricco di piastrine (PRP) ha suscitato un interesse crescente come potenziale trattamento per l'endometrio sottile e resistente. Il PRP viene preparato a partire dal sangue della paziente stessa e contiene una miscela concentrata di piastrine e fattori di crescita derivati dalle piastrine che possono favorire la riparazione tissutale, la proliferazione cellulare e la formazione di nuovi vasi sanguigni nell'endometrio. Viene solitamente somministrato direttamente nella cavità uterina prima del trasferimento embrionale. Una meta-analisi del 2024 di otto studi clinici randomizzati controllati, condotti su 678 donne con endometrio sottile, ha rilevato che il trattamento con PRP era associato a un aumento medio dello spessore endometriale di circa 1,23 mm rispetto al trattamento di controllo. L'analisi ha inoltre riportato tassi più elevati di impianto, gravidanza clinica e nati vivi nei gruppi trattati con PRP. Presso la nostra unità di fecondazione in vitro offriamo il trattamento endometriale con PRP dal 2012. Sulla base della nostra esperienza clinica, la relativa brevità del trattamento e il suo potenziale di migliorare lo sviluppo endometriale in casi selezionati di endometrio resistente hanno reso il PRP uno degli interventi più richiesti dalle pazienti con endometrio persistentemente sottile o scarsamente responsivo.

Fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)

Il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) è una citochina presente in natura, nota soprattutto per il suo ruolo nella stimolazione della produzione e della funzione di alcuni globuli bianchi. È stato studiato anche in medicina riproduttiva per i suoi potenziali effetti sullo sviluppo endometriale, sulla vascolarizzazione e sull'ambiente di impianto. Nel caso di endometrio sottile e resistente, il G-CSF viene generalmente somministrato per infusione direttamente nella cavità uterina. Una revisione sistematica e una metanalisi che hanno coinvolto 11 studi e 683 donne hanno riportato che il G-CSF intrauterino era associato a un aumento medio dello spessore endometriale di circa 1,79 mm, nonché a tassi di impianto e di gravidanza clinica più elevati e a un minor tasso di annullamento del ciclo. Tuttavia, gli studi includevano popolazioni di pazienti e protocolli di trattamento differenti, e le successive revisioni non hanno sempre prodotto risultati altrettanto coerenti. Il G-CSF può quindi essere considerato un possibile trattamento in casi selezionati di endometrio sottile refrattario, ma le evidenze non sono sufficientemente consistenti da poterlo considerare un trattamento standard per tutte le pazienti con endometrio sottile.

Cellule staminali e approcci rigenerativi

Un'area di ricerca particolarmente interessante riguarda il trattamento rigenerativo dell'endometrio stesso. Questo può essere particolarmente rilevante quando la scarsa crescita endometriale è associata a danni allo strato basale dell'endometrio, fibrosi o aderenze intrauterine, in cui la semplice somministrazione di estrogeni aggiuntivi potrebbe non essere sufficiente a ripristinare una crescita normale. Sono stati studiati diversi tipi di cellule staminali mesenchimali (MSC), tra cui cellule derivate da midollo osseo, tessuto adiposo, cordone ombelicale, sangue mestruale e tessuto endometriale. Piuttosto che limitarsi a fornire un ulteriore stimolo ormonale, questi approcci mirano a promuovere la riparazione e la rigenerazione dei tessuti, potenzialmente attraverso effetti sull'angiogenesi, sull'infiammazione, sulla fibrosi e sulla segnalazione dei fattori di crescita. Una revisione sistematica e metanalisi del 2026, che ha incluso 18 studi clinici su 323 donne con endometrio sottile refrattario o sindrome di Asherman, ha riportato un aumento medio dello spessore endometriale di circa 2,35 mm in seguito al trattamento con MSC. Negli studi randomizzati inclusi nell'analisi, il trattamento con cellule staminali mesenchimali (MSC) è risultato associato anche a tassi più elevati di gravidanze cliniche e di nati vivi. Questi risultati sono promettenti, in particolare per le donne con danni endometriali significativi che non hanno risposto ai trattamenti convenzionali. Tuttavia, gli studi rimangono relativamente piccoli e differiscono sostanzialmente per fonte di cellule staminali, metodi di preparazione e vie di somministrazione. Sono pertanto necessari studi randomizzati più ampi e meglio standardizzati per stabilire quali pazienti ne traggono maggior beneficio e quale approccio rigenerativo sia ottimale.

Dott. Ahmet Ozyigit,
MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM

Elite Research and Surgical Hospital

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