Qual è il momento giusto per attivare il meccanismo di attivazione?

La scienza delle dimensioni dei follicoli, della maturazione finale degli ovociti e della strategia del doppio trigger

Una volta che la coorte follicolare in via di sviluppo ha raggiunto uno stadio appropriato, viene somministrata un'iniezione di HCG per avviare le fasi finali della maturazione degli ovociti. Questa è una delle fasi più precise e temporizzate di un ciclo di fecondazione in vitro, poiché l'iniezione di HCG promuove la ripresa della meiosi degli ovociti e prepara gli ovociti maturi per il prelievo.

L'induzione dell'ovulazione può contenere gonadotropina corionica umana (hCG), un agonista del GnRH o, in pazienti selezionate, una combinazione dei due, nota come induzione doppia. L'hCG si lega al recettore dell'LH e fornisce un segnale simile all'LH relativamente prolungato che promuove la maturazione finale degli ovociti. Un'induzione con un agonista del GnRH, se utilizzata in un ciclo antagonista, stimola l'ipofisi a produrre un breve picco endogeno sia di LH che di FSH.

Un doppio grilletto Pertanto, si combina l'hCG con un agonista del GnRH, con l'obiettivo di beneficiare sia del picco endogeno di LH/FSH prodotto dall'agonista, sia dell'attività più prolungata del recettore dell'LH fornita dall'hCG. Questo approccio viene spesso preso in considerazione in pazienti selezionate, in particolare quando un ciclo precedente ha portato a un numero di ovociti maturi (MII) inferiore alle aspettative, a una resa ovocitaria relativamente bassa rispetto al numero di follicoli sviluppati o ad altre evidenze di una maturazione ovocitaria finale subottimale.

Esistono evidenze cliniche a supporto di questo approccio in pazienti selezionate. Una revisione sistematica e una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati, condotta da Hu et al. (2021), intitolata "Agonista del GnRH e hCG (doppio trigger) rispetto al trigger con hCG per la maturazione follicolare", ha analizzato 1.048 pazienti sottoposte a fecondazione in vitro. Rispetto al solo hCG, il doppio trigger è risultato associato a circa 1,5 ovociti recuperati in più, un ovocita maturo in più, un maggior numero di ovociti fecondati ed embrioni utilizzabili, nonché a un tasso di nati vivi più elevato nell'analisi aggregata. Questi risultati sono incoraggianti, sebbene non implichino che il doppio trigger sia necessario o superiore per ogni paziente.

Quando veniamo innescati?

La dimensione del follicolo è uno dei fattori più importanti per determinare quando indurre la maturazione finale degli ovociti, ma non esiste un diametro follicolare ottimale per tutte le donne.

In un ciclo di stimolazione ovarica convenzionale, generalmente si punta a che la maggior parte dei follicoli clinicamente rilevanti abbia una dimensione di circa 16-21 mm al momento della somministrazione dell'ormone trigger. Questo approccio è ampiamente in linea con la pratica internazionale della fecondazione in vitro, dove il trigger viene solitamente somministrato quando diversi follicoli dominanti hanno raggiunto una dimensione di circa 16-22 mm.

Tuttavia, la relazione tra le dimensioni del follicolo e la maturità dell'ovocita è più complessa del semplice presupposto che "più grande è, meglio è". Il momento ottimale può essere diverso nelle donne con ridotta riserva ovarica, precedente scarsa risposta ovarica o età riproduttiva più avanzata, soprattutto in presenza di preoccupazioni relative alla luteinizzazione o all'ovulazione precoce.

Uno studio del 2025 intitolato “Determinazione della dimensione follicolare ottimale al momento dell'induzione dell'ovulazione in pazienti con ridotta riserva ovarica sottoposte a ciclo di ICSI” Sono stati esaminati 430 follicoli individuali provenienti da 98 donne con riserva ovarica ridotta. I follicoli di dimensioni comprese tra 15 e 17 mm hanno mostrato un tasso di prelievo ovocitario dell'88,11% per 3 cicli, un tasso di maturazione in metafase II dell'83,31% per 3 cicli, un tasso di fecondazione del 97,11% per 3 cicli e un tasso di embrioni di alta qualità del 65,41% per 3 cicli, risultati complessivi significativamente migliori rispetto ai follicoli di dimensioni comprese tra 11 e 14 mm o ≥18 mm. È importante sottolineare che l'ovulazione precoce si è verificata nel 13,31% delle pazienti inizialmente programmate e la dimensione media del follicolo dominante tra coloro che hanno avuto un'ovulazione precoce era di 18,6 mm.

Lo stesso studio ha rilevato che le donne che hanno avuto un'ovulazione precoce presentavano livelli di AMH significativamente più bassi e livelli di FSH più alti, a supporto dell'ipotesi che una ridotta riserva ovarica possa essere associata a un diverso comportamento follicolare e potenzialmente a una maturazione finale più precoce. È interessante notare che l'intervallo favorevole di 15-17 mm è stato osservato sia nelle donne più giovani che in quelle più anziane con ridotta riserva ovarica, suggerendo che la riserva ovarica e il comportamento follicolare potrebbero essere più importanti di una dimensione universale dei follicoli nella determinazione del momento opportuno per l'induzione dell'ovulazione.

Risultati simili sono stati riportati da Lawrenz et al. (2024) nello studio "Le donne con riserva ovarica gravemente ridotta che si sottopongono a fecondazione in vitro a ciclo naturale modificato traggono beneficio da un'induzione dell'ovulazione più precoce, quando i follicoli sono di dimensioni inferiori?" Nelle donne con riserva ovarica gravemente ridotta, l'induzione dell'ovulazione a follicoli di dimensioni pari o inferiori a 15 mm ha ridotto significativamente il rischio di ovulazione precoce e di annullamento del ciclo rispetto all'attesa di follicoli di dimensioni maggiori. È importante sottolineare che un'induzione più precoce non ha ridotto significativamente la probabilità di recuperare un ovocita maturo. Nei cicli in cui è stato recuperato un ovocita, i tassi di maturazione erano di circa 921 per follicoli di dimensioni comprese tra 13 e 15 mm e tra 15 e 17 mm, rispetto a circa 591 quando si è permesso ai follicoli di crescere oltre i 17 mm, come evidenziato nell'analisi di sensibilità. Gli autori hanno concluso che attendere che i follicoli superino i 17 mm potrebbe in realtà essere svantaggioso in alcune donne con riserva ovarica gravemente ridotta.

Esistono anche prove che le donne con ridotta riserva ovarica sono più suscettibili a un picco prematuro di LH, anche quando viene utilizzato un antagonista del GnRH. Uno studio intitolato "La ridotta riserva ovarica predispone a picchi prematuri di ormone luteinizzante nei cicli con antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nella fecondazione in vitroLo studio ha rilevato che i pazienti che presentavano picchi prematuri di LH erano generalmente più anziani e avevano livelli basali di FSH più elevati, livelli di AMH più bassi e un numero inferiore di follicoli antrali rispetto ai pazienti non affetti.

Questi risultati sono coerenti con quanto osservato nella nostra pratica clinica. In pazienti selezionate, in particolare donne con ridotta riserva ovarica, precedenti evidenze di luteinizzazione precoce o un'anamnesi che suggerisce una maturazione degli ovociti a diametri follicolari più piccoli, prenderemo in considerazione l'ipotesi di indurre l'ovulazione un po' prima, talvolta quando la maggior parte della coorte follicolare clinicamente rilevante ha un diametro di circa 14-18 mm, anziché attendere che la maggior parte dei follicoli raggiunga il range convenzionale di dimensioni maggiori.

Ciò non significa che tutte le donne anziane o tutte le donne con ridotta riserva ovarica debbano essere sottoposte a induzione dell'ovulazione precoce. La tempistica dell'induzione deve rimanere individualizzata. Un'induzione troppo precoce può comportare una maggiore percentuale di ovociti immaturi, così come un'induzione troppo tardiva può aumentare il rischio di luteinizzazione o ovulazione prematura nelle pazienti predisposte.

Per questo motivo, non prendiamo la decisione basandoci solo sulle dimensioni del follicolo. Consideriamo il numero e la distribuzione delle dimensioni dei follicoli,

età del paziente,
AMH e conta dei follicoli antrali,
precedente risposta alla fecondazione in vitro, durata della stimolazione,
precedenti tassi di maturazione degli ovociti e,
Livelli sierici di estradiolo, LH e progesterone.

L'obiettivo non è necessariamente quello di produrre i follicoli più grandi possibili, ma di individuare il momento in cui la maggior parte degli ovociti disponibili ha probabilmente raggiunto la competenza allo sviluppo, senza dover attendere inutilmente a lungo.

Tempistica del prelievo degli ovociti

Una volta somministrata l'iniezione di HCG, la tempistica diventa di fondamentale importanza. Il prelievo degli ovociti viene solitamente programmato circa 35-36 ore dopo, in modo da dare tempo sufficiente alla maturazione finale degli ovociti e da prelevarli prima che si verifichi la rottura follicolare spontanea e l'ovulazione.

Per questo motivo, l'iniezione di innesco deve essere somministrata esattamente all'orario indicato dall'équipe medica. Anche un ciclo di stimolazione ben progettato può risultare compromesso se l'iniezione viene somministrata con un anticipo o un ritardo considerevolmente maggiori rispetto alla data prevista.

Le dimensioni dei follicoli e le tempistiche discusse in precedenza dovrebbero pertanto essere considerate intervalli di riferimento clinici piuttosto che regole fisse. Pazienti diverse, e talvolta anche cicli diversi nella stessa paziente, possono presentare modelli differenti di crescita follicolare e maturazione degli ovociti. La decisione finale in merito al tipo e alla tempistica dell'induzione dell'ovulazione deve essere sempre individualizzata in base al quadro clinico completo.

Dott. Ahmet Ozyigit,
MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM

Ospedale Elite

Riferimenti:

1. Hu KL, Wang S, Ye X, Zhang D, Hunt S. Agonista del GnRH e hCG (doppio trigger) rispetto al trigger con hCG per la maturazione follicolare: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati. Reproductive Biology and Endocrinology. 2021;19:78. DOI: 10.1186/s12958-021-00766-5.

2. Naghshineh E, Ghasemi Tehrani H, Mehrabian F, Mardanian F, Rezaei M.

Determinazione della dimensione follicolare ottimale al momento dell'induzione dell'ovulazione in pazienti con riserva ovarica ridotta sottoposte a ciclo ICSI. Journal of Ovarian Research. 2025;18(1):284. DOI: 10.1186/s13048-025-01873-2.

3. Lawrenz B, Kalafat E, Ata B, Melado L, Del Gallego R, Elkhatib I, Fatemi H.

Le donne con riserva ovarica gravemente ridotta sottoposte a fecondazione in vitro a ciclo naturale modificato traggono beneficio da un'induzione dell'ovulazione più precoce a dimensioni follicolari più piccole? Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2024;64(2):245–252. DOI: 10.1002/uog.27611.

4. Kochhar PK, Ghosh P. La ridotta riserva ovarica predispone a picchi prematuri di ormone luteinizzante nei cicli con antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nella fecondazione in vitro. Journal of Human Reproductive Sciences. 2020;13(3):191–195. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_133_19