Tetikleme İçin Doğru Zaman Ne Zaman?

Folikül Boyutunun, Son Oosit Olgunlaşmasının ve Çift Tetikleme Stratejisinin Bilimi

Gelişmekte olan foliküler kohort uygun bir aşamaya ulaştığında, oosit olgunlaşmasının son aşamalarını başlatmak için bir tetikleyici enjeksiyon uygulanır. Bu, bir IVF döngüsünün en hassas zamanlamalı adımlarından biridir, çünkü tetikleyici oosit mayozunun yeniden başlamasını teşvik eder ve olgun oositleri toplama için hazırlar.

Tetikleyici, insan koryonik gonadotropini (hCG), bir GnRH agonisti veya seçilmiş hastalarda, ikili tetikleyici olarak bilinen ikisinin bir kombinasyonunu içerebilir. hCG, LH reseptörüne bağlanır ve son oosit olgunlaşmasını destekleyen nispeten uzun süreli bir LH benzeri sinyal sağlar. Antagonist bir döngüde kullanıldığında, GnRH agonisti tetikleyici, hipofiz bezini hem LH hem de FSH'nin kısa süreli endojen bir artışını üretmeye teşvik eder.

çift tetikleyici Bu nedenle, hem agonistin ürettiği endojen LH/FSH artışından hem de hCG'nin sağladığı daha sürekli LH reseptör aktivitesinden faydalanmak amacıyla hCG, bir GnRH agonisti ile birleştirilir. Bu yaklaşım, özellikle önceki bir siklusun beklenenden daha düşük sayıda olgun (MII) oosit ile sonuçlandığı, gelişmiş folikül sayısına kıyasla nispeten düşük oosit verimi elde edildiği veya optimal olmayan son oosit olgunlaşmasına dair başka kanıtlar bulunduğu durumlarda, seçilmiş hastalarda sıklıkla değerlendirilir.

Seçilmiş hastalarda bu yaklaşımı destekleyen klinik kanıtlar mevcuttur. Hu ve ark. (2021) tarafından yapılan, “Foliküler olgunlaşma için GnRH agonisti ve hCG (çift tetikleme) ile hCG tetikleme karşılaştırması” başlıklı randomize kontrollü çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi, 1048 IVF hastasını analiz etmiştir. Sadece hCG ile karşılaştırıldığında, çift tetikleme, yaklaşık 1,5 ek yumurta hücresi, bir ek olgun yumurta hücresi, daha fazla döllenmiş yumurta hücresi ve kullanılabilir embriyo ile birlikte, birleştirilmiş analizde daha yüksek canlı doğum oranıyla ilişkilendirilmiştir. Bu bulgular cesaret vericidir, ancak çift tetiklemenin her hasta için gerekli veya üstün olduğu anlamına gelmez.

Ne zaman tetikleme yapmalıyız?

Folikül boyutu, son oosit olgunlaşmasının ne zaman tetiklenmesi gerektiğinin belirlenmesinde kullanılan en önemli faktörlerden biridir, ancak her kadın için en uygun tek bir folikül çapı yoktur.

Geleneksel bir yumurtalık stimülasyon döngüsünde, tetikleyici uygulandığında klinik olarak önemli foliküllerin çoğunun yaklaşık 16-21 mm olmasını hedefliyoruz. Bu, uluslararası IVF uygulamasıyla büyük ölçüde tutarlıdır; burada tetikleyici genellikle önde gelen foliküllerin birkaçı yaklaşık 16-22 mm olduğunda uygulanır.

Ancak, folikül boyutu ile oosit olgunluğu arasındaki ilişki, "daha büyük daha iyidir" varsayımından daha karmaşıktır. Özellikle erken luteinizasyon veya ovulasyon endişesi olduğunda, yumurtalık rezervi azalmış, daha önce zayıf yumurtalık yanıtı yaşamış veya üreme yaşı ilerlemiş kadınlarda optimal zamanlama farklı olabilir.

2025 yılında yapılacak bir çalışma, "ICSI siklusu geçiren ve yumurtalık rezervi azalmış hastalarda tetikleme anındaki optimal folikül boyutunun belirlenmesi" Azalmış yumurtalık rezervine sahip 98 kadından alınan 430 adet folikül incelendi. 15-17 mm ölçülerindeki foliküllerde, yumurta toplama oranı ,11, MII olgunluk oranı ,31, döllenme oranı ,11 ve en kaliteli embriyo oranı ,41 olarak gözlemlendi; bu sonuçlar, 11-14 mm veya ≥18 mm ölçülerindeki foliküllere göre genel olarak önemli ölçüde daha iyiydi. Önemli olarak, başlangıçta planlanan hastaların ,31'inde erken yumurtlama meydana geldi ve erken yumurtlama yaşayanlarda ortalama önde gelen folikül boyutu 18,6 mm idi.

Aynı çalışma, erken yumurtlama yaşayan kadınlarda AMH düzeylerinin anlamlı derecede düşük ve FSH düzeylerinin daha yüksek olduğunu bulmuştur; bu da azalmış yumurtalık rezervinin farklı foliküler davranışla ve potansiyel olarak son olgunlaşmaya daha erken hazır olma durumuyla ilişkili olabileceği kavramını desteklemektedir. İlginç bir şekilde, azalmış yumurtalık rezervine sahip hem genç hem de yaşlı kadınlarda 15-17 mm'lik uygun aralık gözlemlenmiştir; bu da tetikleme zamanlamasını belirlerken yumurtalık rezervi ve foliküler davranışın, foliküller için evrensel bir boyuta sahip olmaktan daha önemli olabileceğini düşündürmektedir.

Benzer bulgular Lawrenz ve ark. (2024) çalışmada "Yumurtalık rezervi ciddi derecede azalmış olan ve modifiye doğal sikluslu tüp bebek tedavisi gören kadınlar, daha küçük folikül boyutunda daha erken tetikleme işleminden fayda görürler mi?" Yumurta rezervi ciddi derecede azalmış kadınlarda, 15 mm veya daha küçük folikül boyutlarında tetikleme yapılması, daha büyük foliküllerin beklenmesine kıyasla erken yumurtlama ve siklus iptali riskini önemli ölçüde azaltmıştır. Önemli olarak, daha erken tetikleme, olgun bir oosit elde etme olasılığını önemli ölçüde azaltmamıştır. Oosit elde edilen sikluslar arasında, duyarlılık analizlerinde foliküllerin 17 mm'nin ötesine büyümesine izin verildiğinde yaklaşık 59%'ye kıyasla, 13-15 mm ve 15-17 mm ölçülerindeki foliküller için olgunluk oranları yaklaşık 92% olmuştur. Yazarlar, foliküllerin 17 mm'yi aşmasını beklemenin, yumurta rezervi ciddi derecede azalmış bazı kadınlarda aslında dezavantajlı olabileceği sonucuna varmışlardır.

Ayrıca, yumurtalık rezervi azalmış kadınların, GnRH antagonisti kullanılıyor olsa bile, erken LH artışına daha yatkın olduklarına dair kanıtlar da mevcuttur. " başlıklı bir çalışmaAzalmış yumurtalık rezervi, tüp bebek tedavisinde gonadotropin salgılatıcı hormon antagonisti döngülerinde erken luteinize edici hormon artışlarına yatkınlık oluşturur.Yapılan araştırmada, erken LH artışı yaşayan hastaların, etkilenmeyen hastalara kıyasla genellikle daha yaşlı oldukları ve daha yüksek bazal FSH, daha düşük AMH ve daha düşük antral folikül sayısına sahip oldukları bulundu.

Bu bulgular, kendi klinik uygulamalarımızda gözlemlediklerimizle tutarlıdır. Seçilmiş hastalarda, özellikle yumurtalık rezervi azalmış, daha önce erken luteinizasyon belirtisi göstermiş veya oositlerinin daha küçük folikül çaplarında olgunlaştığını düşündüren bir öyküsü olan kadınlarda, foliküllerin çoğunun geleneksel daha büyük aralığa ulaşmasını beklemek yerine, bazen klinik olarak ilgili folikül grubunun çoğunluğu yaklaşık 14-18 mm iken tetiklemeyi biraz daha erken yapmayı düşüneceğiz.

Bu, tüm yaşlı kadınların veya yumurtalık rezervi azalmış tüm kadınların erken tetiklenmesi gerektiği anlamına gelmez. Tetikleme zamanlaması kişiye özel olmalıdır. Çok erken tetikleme, olgunlaşmamış oosit oranının artmasına neden olabilir; aynı şekilde çok geç tetikleme de hassas hastalarda erken luteinizasyon veya yumurtlama riskini artırabilir.

Bu nedenle, kararı yalnızca folikül boyutuna göre vermiyoruz. Diğer faktörleri de dikkate alıyoruz. Folikül boyutlarının sayısı ve dağılımı,

hasta yaşı,
AMH ve antral folikül sayısı,
Önceki IVF yanıtı, stimülasyon süresi,
önceki oosit olgunlaşma oranları ve,
Serum östradiol, LH ve progesteron düzeyleri.

Amaç, mümkün olan en büyük folikülleri üretmek değil, mevcut oosit grubunun en büyük oranının gereksiz yere uzun süre beklemeden gelişimsel yeterliliğe ulaşmış olma olasılığının en yüksek olduğu noktayı belirlemektir.

Yumurta Toplama Zamanlaması

Tetikleyici enjeksiyon uygulandıktan sonra zamanlama son derece önemli hale gelir. Yumurta toplama işlemi genellikle yaklaşık 35-36 saat sonra planlanır; bu süre, oositlerin son olgunlaşması için yeterli zaman sağlarken, kendiliğinden folikül yırtılması ve yumurtlama gerçekleşmeden önce oositlerin toplanmasını amaçlar.

Bu nedenle, tetikleyici enjeksiyonun tıbbi ekip tarafından belirtilen zamanda tam olarak uygulanması gerekir. Tetikleyici enjeksiyon planlanandan önemli ölçüde daha erken veya daha geç uygulanırsa, iyi tasarlanmış bir stimülasyon döngüsü bile tehlikeye girebilir.

Yukarıda tartışılan folikül boyutları ve zamanlaması bu nedenle sabit kurallar yerine klinik referans aralıkları olarak değerlendirilmelidir. Farklı hastalar ve bazen aynı hastadaki farklı sikluslar, folikül büyümesi ve oosit olgunlaşmasında farklı paternler gösterebilir. Tetikleme türü ve zamanlamasıyla ilgili nihai karar her zaman tam klinik tabloya göre bireyselleştirilmelidir.

Dr. Ahmet Özyiğit,
MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM

Elite Hastanesi

Referanslar:

1. Hu KL, Wang S, Ye X, Zhang D, Hunt S. Foliküler olgunlaşma için GnRH agonisti ve hCG (çift tetikleyici) ile hCG tetikleyici karşılaştırması: randomize çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi. Üreme Biyolojisi ve Endokrinolojisi. 2021;19:78. DOI: 10.1186/s12958-021-00766-5.

2. Naghshineh E, Ghasemi Tehrani H, Mehrabian F, Mardanian F, Rezaei M.

Azalmış yumurtalık rezervine sahip hastalarda ICSI siklusunda tetikleme anındaki optimal folikül boyutunun belirlenmesi. Yumurtalık Araştırmaları Dergisi. 2025;18(1):284. DOI: 10.1186/s13048-025-01873-2.

3. Lawrenz B, Kalafat E, Ata B, Melado L, Del Gallego R, Elkhatib I, Fatemi H.

Yumurtalık rezervi ciddi derecede azalmış olan ve modifiye doğal sikluslu tüp bebek tedavisi gören kadınlar, daha küçük folikül boyutunda daha erken tetikleme işleminden fayda görürler mi? Obstetrik ve Jinekolojide Ultrason. 2024;64(2):245–252. DOI: 10.1002/uog.27611.

4. Kochhar PK, Ghosh P. Azalmış Yumurtalık Rezervi, İn Vitro Fertilizasyonda Gonadotropin Salgılatıcı Hormon Antagonist Döngülerinde Erken Luteinize Edici Hormon Artışlarına Yatkınlık Oluşturur. İnsan Üreme Bilimleri Dergisi. 2020;13(3):191–195. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_133_19