El endometrio resistente: cuando fallan las preparaciones estándar

Cuando las preparaciones estándar no logran generar un grosor y una apariencia endometrial suficientes

La preparación del endometrio, o revestimiento del útero, es una parte importante de muchos ciclos de transferencia embrionaria. En un ciclo de preparación farmacológica estándar, se utiliza estrógeno para estimular el crecimiento del endometrio. Una vez que el revestimiento se ha desarrollado adecuadamente, se introduce progesterona para prepararlo para la implantación y sincronizarlo con la etapa de desarrollo del embrión.

Para la mayoría de las mujeres, este proceso es relativamente sencillo. Sin embargo, existe un pequeño grupo de pacientes en quienes el endometrio simplemente no responde como se espera. Se puede aumentar la dosis de estrógeno y prolongar el tratamiento durante varios días más, pero el revestimiento permanece persistentemente delgado. A esto se le denomina a veces endometrio delgado o resistente.

¿Qué entendemos por “endometrio resistente”?

En realidad, no existe una definición universalmente aceptada de endometrio resistente. El grosor endometrial se mide mediante ecografía transvaginal, y muchas clínicas de fertilidad suelen buscar un endometrio de aproximadamente 8 mm o más antes de la transferencia embrionaria. Sin embargo, 8 mm no debe considerarse un límite inamovible. Los embarazos pueden ocurrir, y de hecho ocurren, con endometrios más delgados, y el grosor por sí solo no permite predecir si un embrión se implantará.

El aspecto del endometrio, su respuesta a lo largo del tiempo, los antecedentes de tratamientos de la paciente y la causa subyacente del adelgazamiento del revestimiento uterino también son importantes. Por lo tanto, en lugar de definir la resistencia según una única medición, puede ser más útil clínicamente considerar el comportamiento del endometrio.

Por ejemplo, si una paciente recibe repetidamente una dosis y duración adecuadas de estrógeno, pero su endometrio permanece alrededor de 5-6 mm a pesar de los intentos por optimizar el tratamiento, esto representa una situación clínica diferente a la de una paciente cuyo revestimiento simplemente necesita unos días más de estrógeno para alcanzar el tamaño y la apariencia ideales. La pregunta entonces es: ¿Por qué este endometrio no responde normalmente al estrógeno?

Rara vez existe una única explicación. Una causa importante es el daño previo al endometrio. Los procedimientos que involucran la cavidad uterina, infecciones previas, adherencias intrauterinas o el síndrome de Asherman pueden dañar la capa basal a partir de la cual se regenera el endometrio. Por esta razón, un endometrio persistentemente delgado no debe tratarse automáticamente con dosis cada vez mayores de estrógeno. Si el revestimiento uterino no se desarrolla de forma reiterada, puede ser apropiado investigar la cavidad uterina y descartar un problema estructural subyacente.

Otro factor posible es el riego sanguíneo. El endometrio es un tejido altamente vascularizado. Un flujo sanguíneo adecuado es necesario para suministrar oxígeno, nutrientes y señales hormonales al tejido en desarrollo. En algunas mujeres con un desarrollo endometrial deficiente persistente, una alteración del flujo sanguíneo uterino o endometrial podría contribuir al problema.

También pueden existir diferencias en la forma en que cada paciente absorbe, metaboliza y responde al estrógeno. El estrógeno oral, por ejemplo, pasa por el tracto gastrointestinal y el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. Durante este proceso, se metaboliza una proporción considerable, incluyendo la conversión de estradiol en estrona y otros metabolitos. El estrógeno transdérmico, como el parche de estrógeno, ingresa a la circulación a través de la piel y evita en gran medida este metabolismo de primer paso. Esto no significa que se haya demostrado necesariamente que las mujeres con endometrio resistente "metabolicen el estrógeno demasiado rápido". Actualmente no contamos con evidencia suficiente para llegar a esa conclusión. Sin embargo, sabemos que la farmacología del estrógeno oral y transdérmico es diferente y que la absorción y el metabolismo varían individualmente. Curiosamente, estudios que comparan el estrógeno oral y transdérmico han demostrado que las concentraciones de estrógeno en sangre no predicen necesariamente la respuesta del endometrio.

En pacientes que toman valerato de estradiol oral y cuyo endometrio permanece persistentemente delgado, se pueden añadir parches transdérmicos de estrógeno al tratamiento oral. Esto proporciona estrógeno por dos vías diferentes y permite evitar la absorción gastrointestinal y el metabolismo hepático de primer paso para parte de la dosis de estrógeno. Algunos protocolos pueden utilizar estrógeno transdérmico o vaginal como vía principal. Sin embargo, es importante destacar que el simple hecho de producir un nivel muy alto de estrógeno en sangre no garantiza que el endometrio se engrose. Si el tejido tiene una capacidad proliferativa limitada, aumentar repetidamente la dosis de estrógeno puede, a la larga, aportar poco beneficio adicional.

Llegado este punto, se pueden considerar estrategias de tratamiento dirigidas a factores distintos de la exposición a los estrógenos.

Sildenafilo: ¿Mejorar el flujo sanguíneo puede ser beneficioso?

Una opción terapéutica es el citrato de sildenafil, más conocido por su uso original en la disfunción eréctil. La justificación del uso de sildenafil en el endometrio resistente no guarda relación con su indicación más conocida. El sildenafil inhibe la fosfodiesterasa-5 (PDE5), lo que aumenta la actividad de la vía óxido nítrico-cGMP y favorece la vasodilatación. Por lo tanto, el objetivo del tratamiento de fertilidad es mejorar potencialmente el flujo sanguíneo al útero y al endometrio.

Una revisión sistemática y un metaanálisis que incluyeron nueve estudios y 1452 pacientes informaron que el tratamiento con sildenafil se asoció con un aumento promedio del grosor endometrial de aproximadamente 1,2 mm en comparación con el tratamiento de control. También se informaron mejoras en las mediciones del flujo sanguíneo uterino y en las tasas de embarazo clínico. Esto concuerda con nuestra propia experiencia clínica con el endometrio resistente. El sildenafil parece mejorar el flujo sanguíneo endometrial y, por lo tanto, la proliferación en casos donde los protocolos estándar previos no proporcionaron los resultados deseados. Por consiguiente, cuando las pacientes no logran una preparación endometrial ideal con los tratamientos estándar, el sildenafil se convierte en una opción a considerar en nuestros protocolos.

Pentoxifilina y vitamina E

Otro enfoque interesante consiste en la combinación de pentoxifilina y vitamina E (tocoferol). La pentoxifilina influye en la reología sanguínea y la microcirculación, y además posee propiedades antiinflamatorias y potencialmente antifibróticas. La vitamina E tiene actividad antioxidante y también se ha investigado en combinación con pentoxifilina en afecciones que implican fibrosis tisular.

Esta combinación resulta especialmente interesante cuando el desarrollo deficiente del endometrio puede estar asociado a lesiones tisulares previas, fibrosis o alteración de la microcirculación. La pentoxifilina influye en el flujo sanguíneo y la oxigenación tisular, y también se ha estudiado, junto con la vitamina E, por sus posibles efectos antifibróticos.

Un estudio inicial realizado por Lédée-Bataille y colaboradores investigó a 18 mujeres sometidas a tratamiento de donación de óvulos cuyo grosor endometrial se mantuvo por debajo de 6 mm a pesar del tratamiento con estrógenos. Las pacientes recibieron pentoxifilina y vitamina E durante seis meses. El grosor endometrial promedio aumentó significativamente de 4,9 mm a 6,2 mm, y 13 de las 18 mujeres (72%) fueron clasificadas como buenas respondedoras.

Un estudio posterior realizado por Acharya, Yasmin y Balen evaluó a 20 mujeres con endometrio persistentemente delgado (menos de 6 mm) que no había respondido adecuadamente al tratamiento convencional. Tras el tratamiento con pentoxifilina y vitamina E durante un promedio de ocho meses, el grosor endometrial medio aumentó de 4,37 mm a 6,05 mm. En total, 14 de las 19 mujeres evaluables (73,71 TP3T) mostraron una mejoría en el grosor endometrial.

Más recientemente, Krief y sus colegas examinaron el tratamiento en un estudio retrospectivo considerablemente más amplio. En lugar de centrarse únicamente en el grosor endometrial, los investigadores utilizaron ecografía tridimensional para evaluar el volumen endometrial. Entre las mujeres con un volumen endometrial inicial inferior a 2 ml, el tratamiento con pentoxifilina y vitamina E se asoció con un aumento del volumen endometrial medio de 1,34 ± 0,38 ml a 1,82 ± 0,63 ml, lo que representa un incremento promedio de aproximadamente 0,47 ml. La duración media del tratamiento fue de aproximadamente 132 días.

En conjunto, estos estudios sugieren que la pentoxifilina combinada con vitamina E puede mejorar el desarrollo endometrial en algunas mujeres con un crecimiento endometrial persistentemente deficiente. Sin embargo, existe otra distinción importante. A diferencia de la adición de estrógeno o sildenafil durante un ciclo de transferencia embrionaria, la pentoxifilina y la vitamina E se han estudiado generalmente como tratamientos a largo plazo. Algunos protocolos publicados las utilizaron durante varios meses antes de un nuevo intento de preparación endometrial. Por lo tanto, tiendo a considerar esta estrategia de manera diferente. En lugar de intentar recuperar el revestimiento endometrial durante varios días, el objetivo es potencialmente mejorar el entorno endometrial subyacente antes de intentar otro ciclo de transferencia.

En algunos casos, el sildenafil, la pentoxifilina y la vitamina E pueden combinarse en un mismo ciclo de tratamiento cuando existen indicios de que los intentos previos no lograron una preparación endometrial óptima. Sin embargo, también es importante tener en cuenta que no todos los endometrios delgados requieren todos los tratamientos.

Sin embargo, un endometrio resistente no debería conllevar automáticamente la inclusión de una larga lista de medicamentos en el tratamiento de la paciente. En cambio, el tratamiento debería comenzar por averiguar por qué el revestimiento uterino es delgado.

¿Se ha evaluado la cavidad uterina?
¿Existe algún antecedente de cirugía uterina, infección o adherencias?
¿Es realmente adecuada la exposición a los estrógenos?
¿Sería apropiada otra vía de administración de estrógenos?
¿El revestimiento simplemente requiere una exposición más prolongada?
¿Podría estar contribuyendo el flujo sanguíneo uterino?
¿Ha mostrado el paciente el mismo patrón durante varios ciclos anteriores?

Estas preguntas ayudan a determinar el siguiente paso. En algunas pacientes, prolongar el tratamiento con estrógenos o añadir un parche transdérmico de estrógenos puede ser suficiente. En otras, sobre todo cuando se sospecha resistencia vascular, se puede considerar el sildenafil. Para pacientes con antecedentes de proliferación endometrial muy deficiente, especialmente cuando existe una lesión o fibrosis endometrial previa, se puede considerar un período de tratamiento más prolongado con agentes como la pentoxifilina y la vitamina E antes de intentar nuevamente la transferencia embrionaria.

También se han investigado otros enfoques regenerativos, como el plasma rico en plaquetas (PRP), el G-CSF y otras estrategias regenerativas, para el tratamiento del endometrio delgado refractario.

Plasma rico en plaquetas (PRP)

El plasma rico en plaquetas (PRP) ha recibido una atención creciente como posible tratamiento para el endometrio delgado resistente. El PRP se prepara a partir de la propia sangre de la paciente y contiene una mezcla concentrada de plaquetas y factores de crecimiento derivados de plaquetas que pueden favorecer la reparación tisular, la proliferación celular y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el endometrio. Generalmente se administra directamente en la cavidad uterina antes de la transferencia embrionaria. Un metaanálisis de 2024 de ocho ensayos controlados aleatorizados con 678 mujeres con endometrio delgado reveló que el tratamiento con PRP se asoció con un aumento promedio del grosor endometrial de aproximadamente 1,23 mm en comparación con el grupo control. El análisis también mostró mayores tasas de implantación, embarazo clínico y nacimientos vivos en los grupos tratados con PRP. Desde 2012, ofrecemos tratamiento con plasma rico en plaquetas (PRP) endometrial en nuestra unidad de FIV. Basándonos en nuestra experiencia clínica, su duración relativamente corta y su potencial para mejorar el desarrollo endometrial en casos resistentes seleccionados han convertido al PRP en una de las intervenciones más solicitadas por pacientes con un endometrio persistentemente delgado o con escasa respuesta.

Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una citocina natural conocida principalmente por su papel en la estimulación de la producción y función de ciertos glóbulos blancos. También se ha investigado en medicina reproductiva debido a sus posibles efectos sobre el desarrollo endometrial, la vascularización y el entorno de implantación. Para el endometrio delgado resistente, el G-CSF se administra generalmente mediante infusión directa en la cavidad uterina. Una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó 11 estudios y 683 mujeres informó que el G-CSF intrauterino se asoció con un aumento promedio del grosor endometrial de aproximadamente 1,79 mm, así como con mayores tasas de implantación y embarazo clínico y una menor tasa de cancelación del ciclo. Sin embargo, los estudios incluyeron diferentes poblaciones de pacientes y protocolos de tratamiento, y las revisiones posteriores no siempre han arrojado resultados igualmente consistentes. Por lo tanto, el G-CSF puede considerarse un posible tratamiento en casos seleccionados de endometrio delgado refractario, pero la evidencia no es lo suficientemente consistente como para considerarlo un tratamiento estándar para todas las pacientes con un revestimiento uterino delgado.

Células madre y enfoques regenerativos

Un área de investigación particularmente interesante es el tratamiento regenerativo del endometrio. Esto puede ser especialmente relevante cuando el crecimiento deficiente del endometrio se asocia con daño a la capa basal, fibrosis o adherencias intrauterinas, donde la simple administración de estrógeno adicional podría no ser suficiente para restaurar el crecimiento normal. Se han investigado diferentes tipos de células madre mesenquimales (CMM), incluyendo células derivadas de médula ósea, tejido adiposo, cordón umbilical, sangre menstrual y tejido endometrial. En lugar de simplemente proporcionar otro estímulo hormonal, estos enfoques buscan promover la reparación y regeneración tisular, potencialmente a través de efectos sobre la angiogénesis, la inflamación, la fibrosis y la señalización de factores de crecimiento. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2026 incluyó 18 estudios clínicos con 323 mujeres con endometrio delgado refractario o síndrome de Asherman, y reportó un aumento promedio en el grosor endometrial de aproximadamente 2,35 mm tras el tratamiento con CMM. En los estudios aleatorizados incluidos en el análisis, el tratamiento con CMM también se asoció con mayores tasas de embarazo clínico y nacimientos vivos. Estos hallazgos son prometedores, sobre todo para mujeres con daño endometrial significativo que no han respondido a los tratamientos convencionales. Sin embargo, los estudios aún son relativamente pequeños y presentan diferencias sustanciales en cuanto a la fuente de células madre, los métodos de preparación y las vías de administración. Por lo tanto, se necesitan estudios aleatorizados más amplios y mejor estandarizados para determinar qué pacientes se benefician más y cuál es el enfoque regenerativo óptimo.

Dr. Ahmet Ozyigit,
Doctor en Medicina, Máster en Ciencias, Diploma de Posgrado, FAAMM, ABAARM

Hospital Quirúrgico y de Investigación Elite

Referencias

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