Das resistente Endometrium: Wenn Standardpräparate versagen

Wenn Standardpräparate nicht zu einer ausreichenden Endometriumdicke und einem zufriedenstellenden Erscheinungsbild führen

Die Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) ist ein wichtiger Bestandteil vieler Embryotransferzyklen. In einem Standardzyklus mit medikamentöser Vorbereitung wird Östrogen eingesetzt, um das Wachstum der Gebärmutterschleimhaut anzuregen. Sobald sich die Schleimhaut ausreichend entwickelt hat, wird Progesteron verabreicht, um sie auf die Einnistung vorzubereiten und mit dem Entwicklungsstadium des Embryos zu synchronisieren.

Für die meisten Frauen verläuft diese Behandlung relativ unkompliziert. Es gibt jedoch eine kleinere Gruppe von Patientinnen, bei denen die Gebärmutterschleimhaut nicht wie erwartet reagiert. Selbst wenn die Östrogendosis erhöht und die Behandlung um mehrere Tage verlängert wird, bleibt die Schleimhaut anhaltend dünn. Dies wird mitunter als dünne oder resistente Gebärmutterschleimhaut bezeichnet.

Was versteht man unter einer „resistenten Gebärmutterschleimhaut“?

Es gibt keine allgemein anerkannte Definition für eine resistente Gebärmutterschleimhaut. Die Dicke der Gebärmutterschleimhaut wird mittels transvaginalem Ultraschall gemessen, und viele Kinderwunschkliniken streben traditionell eine Schleimhautdicke von mindestens 8 mm vor dem Embryotransfer an. 8 mm sollten jedoch nicht als magische Grenze betrachtet werden. Schwangerschaften können auch bei dünnerer Gebärmutterschleimhaut eintreten, und die Dicke allein sagt nichts darüber aus, ob sich ein Embryo einnisten wird.

Das Erscheinungsbild des Endometriums, seine Reaktion im Zeitverlauf, die Vorbehandlung der Patientin und die zugrunde liegende Ursache für die dünne Schleimhaut sind ebenfalls wichtig. Daher kann es klinisch sinnvoller sein, das Verhalten des Endometriums zu betrachten, anstatt die Resistenz anhand einer einzelnen Messung zu definieren.

Wenn beispielsweise eine Patientin wiederholt eine adäquate Östrogendosis und -dauer erhält, ihre Gebärmutterschleimhaut aber trotz Optimierungsversuchen nur etwa 5–6 mm dick bleibt, stellt dies eine andere klinische Situation dar als bei einer Patientin, deren Gebärmutterschleimhaut lediglich einige weitere Tage Östrogen benötigt, um die ideale Größe und das gewünschte Aussehen zu erreichen. Die Frage lautet dann: Warum reagiert diese Gebärmutterschleimhaut nicht normal auf Östrogen?

Es gibt selten nur eine einzige Erklärung. Eine wichtige Ursache ist eine vorangegangene Schädigung der Gebärmutterschleimhaut. Eingriffe an der Gebärmutterhöhle, vorausgegangene Infektionen, intrauterine Verwachsungen oder das Asherman-Syndrom können die Basalschicht, aus der sich die Gebärmutterschleimhaut regeneriert, schädigen. Daher sollte eine dauerhaft dünne Gebärmutterschleimhaut nicht automatisch durch die Gabe von schrittweise erhöhten Östrogendosen behandelt werden. Wenn sich die Schleimhaut wiederholt nicht aufbaut, kann eine Untersuchung der Gebärmutterhöhle angezeigt sein, um ein zugrunde liegendes strukturelles Problem auszuschließen.

Ein weiterer möglicher Faktor ist die Blutversorgung. Die Gebärmutterschleimhaut ist ein stark durchblutetes Gewebe. Eine ausreichende Durchblutung ist notwendig, um das sich entwickelnde Gewebe mit Sauerstoff, Nährstoffen und Hormonen zu versorgen. Bei manchen Frauen mit anhaltend schlechter Gebärmutterschleimhautentwicklung kann daher eine beeinträchtigte Durchblutung der Gebärmutter oder der Gebärmutterschleimhaut zu dem Problem beitragen.

Es können auch individuelle Unterschiede in der Art und Weise bestehen, wie Patientinnen Östrogen aufnehmen, verstoffwechseln und darauf reagieren. Oral eingenommenes Östrogen durchläuft beispielsweise den Magen-Darm-Trakt und die Leber, bevor es in den Blutkreislauf gelangt. Dabei wird ein erheblicher Anteil verstoffwechselt, unter anderem durch die Umwandlung von Estradiol in Estron und andere Metaboliten. Transdermales Östrogen, wie beispielsweise ein Östrogenpflaster, gelangt über die Haut in den Blutkreislauf und umgeht weitgehend diesen First-Pass-Effekt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass Frauen mit resistentem Endometrium Östrogen zwangsläufig „zu schnell verstoffwechseln“. Derzeit liegen uns nicht genügend Beweise für diese Schlussfolgerung vor. Wir wissen jedoch, dass sich die Pharmakologie von oralem und transdermalem Östrogen unterscheidet und dass die Aufnahme und der Stoffwechsel individuell variieren. Interessanterweise haben Studien, die orales und transdermales Östrogen verglichen haben, gezeigt, dass die Östrogenkonzentration im Blut nicht unbedingt vorhersagt, wie gut das Endometrium auf die Behandlung ansprechen wird.

Bei Patientinnen, die orales Estradiolvalerat einnehmen und deren Gebärmutterschleimhaut dauerhaft dünn bleibt, können transdermale Östrogenpflaster zusätzlich zur oralen Therapie eingesetzt werden. Dadurch wird Östrogen über zwei verschiedene Wege zugeführt, und ein Teil der Östrogendosis kann durch die Umgehung der gastrointestinalen Resorption und des hepatischen First-Pass-Effekts nicht zugeführt werden. In manchen Behandlungsprotokollen wird transdermales oder vaginales Östrogen als Hauptapplikationsweg verwendet. Wichtig ist jedoch, dass ein sehr hoher Östrogenspiegel im Blut allein keine Garantie für eine Verdickung des Endometriums darstellt. Besitzt das Gewebe selbst eine begrenzte Proliferationsfähigkeit, kann eine wiederholte Östrogenerhöhung letztendlich nur geringen zusätzlichen Nutzen bringen.

An diesem Punkt können Behandlungsstrategien in Betracht gezogen werden, die auf andere Faktoren als die Östrogenexposition abzielen.

Sildenafil: Kann eine Verbesserung der Durchblutung helfen?

Ein Ansatz ist Sildenafilcitrat, das vor allem durch seine ursprüngliche Anwendung bei erektiler Dysfunktion bekannt ist. Die Begründung für den Einsatz von Sildenafil bei therapieresistentem Endometrium hat nichts mit dieser bekannteren Indikation zu tun. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase-5 (PDE5), erhöht die Aktivität des Stickstoffmonoxid-cGMP-Signalwegs und fördert die Gefäßerweiterung. Ziel der Kinderwunschbehandlung ist es daher, die Durchblutung von Gebärmutter und Endometrium potenziell zu verbessern.

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse mit neun Studien und 1452 Patientinnen zeigte, dass die Behandlung mit Sildenafil im Vergleich zur Kontrollgruppe mit einer durchschnittlichen Zunahme der Endometriumdicke um etwa 1,2 mm einherging. Auch Verbesserungen der uterinen Durchblutung und der klinischen Schwangerschaftsraten wurden berichtet. Dies deckt sich mit unseren eigenen klinischen Erfahrungen mit therapieresistentem Endometrium. Sildenafil scheint die endometriale Durchblutung und damit die Proliferation in Fällen zu verbessern, in denen herkömmliche Standardprotokolle keine zufriedenstellenden Ergebnisse lieferten. Daher sollte Sildenafil in unseren Behandlungsprotokollen in Betracht gezogen werden, wenn Patientinnen mit Standardbehandlungen keine optimale Endometriumvorbereitung erreichen können.

Pentoxifyllin und Vitamin E

Ein weiterer interessanter Ansatz besteht in der Kombination von Pentoxifyllin und Vitamin E (Tocopherol). Pentoxifyllin beeinflusst die Blutrheologie und die Mikrozirkulation und besitzt zudem entzündungshemmende und potenziell antifibrotische Eigenschaften. Vitamin E wirkt antioxidativ und wurde ebenfalls in Kombination mit Pentoxifyllin bei Erkrankungen mit Gewebefibrose untersucht.

Diese Kombination ist besonders interessant, wenn eine mangelhafte Endometriumentwicklung mit vorangegangenen Gewebeschädigungen, Fibrose oder einer gestörten Mikrozirkulation einhergeht. Pentoxifyllin beeinflusst die Durchblutung und die Sauerstoffversorgung des Gewebes und wurde zusammen mit Vitamin E auch hinsichtlich seiner potenziellen antifibrotischen Wirkung untersucht.

Eine frühe Studie von Lédée-Bataille und Kollegen untersuchte 18 Frauen, die sich einer Eizellspendebehandlung unterzogen und deren Endometriumdicke trotz Östrogentherapie unter 6 mm blieb. Die Patientinnen erhielten sechs Monate lang Pentoxifyllin und Vitamin E. Die mittlere Endometriumdicke stieg signifikant von 4,9 mm auf 6,2 mm an, wobei 13 der 18 Frauen (72%) als gute Responderinnen eingestuft wurden.

Eine spätere Studie von Acharya, Yasmin und Balen untersuchte 20 Frauen mit anhaltend dünner Gebärmutterschleimhaut (weniger als 6 mm), die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen hatten. Nach einer durchschnittlichen Behandlung mit Pentoxifyllin und Vitamin E über etwa acht Monate erhöhte sich die mittlere Gebärmutterschleimhautdicke von 4,37 mm auf 6,05 mm. Insgesamt zeigte sich bei 14 von 19 auswertbaren Frauen (73,71 TP3T) eine Verbesserung der Gebärmutterschleimhautdicke.

Kürzlich untersuchten Krief und Kollegen die Behandlung in einer deutlich größeren retrospektiven Studie. Anstatt nur die Endometriumdicke zu betrachten, nutzten die Forscher dreidimensionalen Ultraschall zur Bestimmung des Endometriumvolumens. Bei Frauen mit einem Ausgangsvolumen des Endometriums unter 2 ml führte die Behandlung mit Pentoxifyllin und Vitamin E zu einem Anstieg des mittleren Endometriumvolumens von 1,34 ± 0,38 ml auf 1,82 ± 0,63 ml, was einer durchschnittlichen Zunahme von etwa 0,47 ml entspricht. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug etwa 132 Tage.

Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass Pentoxifyllin in Kombination mit Vitamin E die Entwicklung der Gebärmutterschleimhaut bei einigen Frauen mit anhaltend unzureichendem Endometriumwachstum verbessern kann. Es gibt jedoch einen weiteren wichtigen Unterschied: Anders als die zusätzliche Gabe von Östrogen oder Sildenafil während eines Embryotransferzyklus wurden Pentoxifyllin und Vitamin E im Allgemeinen als Langzeitbehandlungen untersucht. Einige der veröffentlichten Protokolle sahen eine Anwendung über mehrere Monate vor, bevor ein weiterer Versuch der Gebärmutterschleimhautvorbereitung unternommen wurde. Daher betrachte ich diese Strategie aus einem anderen Blickwinkel. Anstatt die Gebärmutterschleimhaut über einige Tage zu retten, besteht das Ziel möglicherweise darin, das zugrunde liegende Endometriummilieu vor einem weiteren Transferzyklus zu verbessern.

In manchen Fällen können Sildenafil, Pentoxifyllin und Vitamin E in einem einzigen Behandlungszyklus kombiniert werden, wenn vorherige Versuche keine optimale Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut bewirkt haben. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass nicht jede dünne Gebärmutterschleimhaut jede Behandlung erfordert.

Eine resistente Gebärmutterschleimhaut sollte jedoch nicht automatisch zu einer langen Liste zusätzlicher Medikamente im Behandlungsprotokoll der Patientin führen. Stattdessen sollte die Behandlung mit der Frage nach den Ursachen für die dünne Schleimhaut beginnen.

Wurde die Gebärmutterhöhle untersucht?
Gab es in der Vergangenheit Operationen im Bereich der Gebärmutter, Infektionen oder Verwachsungen?
Ist die Östrogenexposition tatsächlich ausreichend?
Wäre eine andere Art der Östrogenverabreichung angemessen?
Benötigt die Auskleidung einfach nur eine längere Einwirkzeit?
Könnte die Durchblutung der Gebärmutter eine Rolle spielen?
Hat der Patient in mehreren vorangegangenen Zyklen das gleiche Muster gezeigt?

Diese Fragen helfen, das nächste Vorgehen festzulegen. Bei manchen Patientinnen kann eine Verlängerung der Östrogentherapie oder die zusätzliche Anwendung eines transdermalen Östrogenpflasters ausreichend sein. Bei anderen, insbesondere bei Verdacht auf Gefäßwiderstand, kann Sildenafil erwogen werden. Bei Patientinnen mit einer langjährigen, sehr geringen Endometriumproliferation, insbesondere wenn eine frühere Endometriumverletzung oder -fibrose vorliegt, kann vor einem erneuten Embryotransferversuch eine längere Behandlung mit Wirkstoffen wie Pentoxifyllin und Vitamin E in Betracht gezogen werden.

Weitere regenerative Ansätze, darunter die Behandlung mit plättchenreichem Plasma (PRP), G-CSF und regenerative Strategien, wurden ebenfalls für refraktäres dünnes Endometrium untersucht.

Plättchenreiches Plasma (PRP)

Plättchenreiches Plasma (PRP) rückt zunehmend in den Fokus der Forschung als mögliche Behandlungsoption bei therapieresistenter, dünner Gebärmutterschleimhaut. PRP wird aus dem Eigenblut der Patientin gewonnen und enthält eine konzentrierte Mischung aus Blutplättchen und plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktoren, die die Gewebereparatur, die Zellproliferation und die Bildung neuer Blutgefäße in der Gebärmutterschleimhaut fördern können. Es wird üblicherweise direkt vor dem Embryotransfer in die Gebärmutterhöhle injiziert. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2024, die acht randomisierte, kontrollierte Studien mit 678 Frauen mit dünner Gebärmutterschleimhaut umfasste, zeigte, dass die PRP-Behandlung im Vergleich zur Kontrollbehandlung mit einer durchschnittlichen Zunahme der Gebärmutterschleimhautdicke um etwa 1,23 mm einherging. Die Analyse berichtete zudem von höheren Implantations-, klinischen Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten in den PRP-Gruppen. Wir bieten die PRP-Behandlung der Gebärmutterschleimhaut in unserer IVF-Klinik seit 2012 an. Aufgrund unserer klinischen Erfahrung, der relativ kurzen Behandlungsdauer und des Potenzials zur Verbesserung der Gebärmutterschleimhautentwicklung in ausgewählten therapieresistenten Fällen zählt PRP zu den am häufigsten nachgefragten Interventionen bei Patientinnen mit einer anhaltend dünnen oder schlecht ansprechenden Gebärmutterschleimhaut.

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF)

Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das vor allem für seine Rolle bei der Stimulation der Produktion und Funktion bestimmter weißer Blutkörperchen bekannt ist. Aufgrund seiner potenziellen Auswirkungen auf die Entwicklung des Endometriums, die Vaskularisierung und die Implantationsumgebung wurde er auch in der Reproduktionsmedizin untersucht. Bei therapieresistentem, dünnem Endometrium wird G-CSF in der Regel als Infusion direkt in die Gebärmutterhöhle verabreicht. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse mit 11 Studien und 683 Frauen berichtete, dass die intrauterine Gabe von G-CSF mit einer durchschnittlichen Zunahme der Endometriumdicke um etwa 1,79 mm sowie höheren Implantations- und klinischen Schwangerschaftsraten und einer geringeren Abbruchrate einherging. Die Studien umfassten jedoch unterschiedliche Patientenpopulationen und Behandlungsprotokolle, und nachfolgende Übersichtsarbeiten lieferten nicht immer gleichermaßen konsistente Ergebnisse. G-CSF kann daher in ausgewählten Fällen von therapieresistentem, dünnem Endometrium als mögliche Behandlungsoption in Betracht gezogen werden, die Evidenz ist jedoch nicht ausreichend, um es als Standardtherapie für jede Patientin mit dünner Gebärmutterschleimhaut zu empfehlen.

Stammzellen und regenerative Ansätze

Ein besonders interessantes Forschungsgebiet befasst sich mit der regenerativen Behandlung des Endometriums selbst. Dies ist insbesondere dann relevant, wenn ein vermindertes Endometriumwachstum mit einer Schädigung der Basalschicht des Endometriums, Fibrose oder intrauterinen Adhäsionen einhergeht, da die alleinige Gabe von zusätzlichem Östrogen möglicherweise nicht ausreicht, um ein normales Wachstum wiederherzustellen. Verschiedene Arten mesenchymaler Stammzellen (MSCs) wurden untersucht, darunter Zellen aus Knochenmark, Fettgewebe, Nabelschnur, Menstruationsblut und Endometriumgewebe. Anstatt lediglich einen weiteren hormonellen Stimulus zu liefern, zielen diese Ansätze darauf ab, die Gewebereparatur und -regeneration zu fördern, möglicherweise durch Effekte auf Angiogenese, Entzündung, Fibrose und Wachstumsfaktorsignalisierung. Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse aus dem Jahr 2026 umfasste 18 klinische Studien mit 323 Frauen mit refraktärem dünnem Endometrium oder Asherman-Syndrom und berichtete über eine durchschnittliche Zunahme der Endometriumdicke von etwa 2,35 mm nach MSC-Behandlung. In den in die Analyse einbezogenen randomisierten Studien war die MSC-Behandlung auch mit höheren klinischen Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten assoziiert. Diese Ergebnisse sind vielversprechend, insbesondere für Frauen mit erheblichen Endometriumschäden, bei denen konventionelle Therapien erfolglos waren. Allerdings sind die Studien noch relativ klein und unterscheiden sich deutlich hinsichtlich der Stammzellquelle, der Aufbereitungsmethoden und der Verabreichungswege. Daher sind größere und besser standardisierte randomisierte Studien erforderlich, um festzustellen, welche Patientinnen am meisten profitieren und welcher regenerative Ansatz optimal ist.

Dr. Ahmet Ozyigit,
MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM

Elite-Forschungs- und Chirurgiekrankenhaus

Verweise

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