Behandlungsentscheidung

Es gibt kein universelles IVF-Protokoll, das für jede Patientin geeignet ist. Die verwendeten Medikamente, deren Dosierung, der Behandlungszeitpunkt und sogar die Art des Zyklus hängen von Faktoren wie Alter, Eizellreserve, Ansprechen auf vorherige Behandlungen, Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus, zugrundeliegender Fruchtbarkeitsdiagnose und der Art der verwendeten Eizellen (eigene Eizellen, Spender-Eizellen oder zuvor eingefrorene Embryonen) ab.

Die Fachbegriffe mögen anfangs verwirrend erscheinen. Sie werden möglicherweise Begriffe wie … hören. Agonistenprotokoll, Antagonistenprotokoll, ovarielle Stimulation, Downregulation, Auslöseinjektion, Endometriumvorbereitung Und LutealunterstützungZiel dieses Leitfadens ist es, die Bedeutung dieser Begriffe zu erläutern und, was noch wichtiger ist, zu erklären, warum unterschiedliche Protokolle verwendet werden.

Im Allgemeinen lässt sich die IVF-Behandlung in zwei Hauptzyklustypen unterteilen:

1. Zyklen der ovariellen Stimulation Die ovarielle Stimulation wird angewendet, wenn eine Patientin eine IVF-Behandlung mit ihren eigenen Eizellen durchführt. Dabei werden Hormone eingesetzt, um die Eierstöcke zur gleichzeitigen Entwicklung mehrerer Follikel anzuregen, anstatt des einen dominanten Follikels, der sich normalerweise während eines natürlichen Menstruationszyklus entwickelt. Ziel ist es, zum Zeitpunkt der Eizellentnahme mehrere reife Eizellen zu gewinnen und so die Anzahl der für die Befruchtung und die anschließende Embryonalentwicklung verfügbaren Eizellen zu erhöhen.

2. Endometriumvorbereitungszyklen Diese Methode wird angewendet, wenn bereits Embryonen aus einem vorherigen IVF-Zyklus vorliegen oder Spender-Eizellen verwendet werden. In diesen Zyklen liegt das Ziel nicht in der Stimulation der Eierstöcke zur Eizellproduktion, sondern in der Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) auf den Embryotransfer. Hormonelle Medikamente werden daher eingesetzt, um den Aufbau der Gebärmutterschleimhaut zu fördern und ein geeignetes hormonelles Milieu für die Einnistung des Embryos und die frühe Schwangerschaftsphase zu schaffen.

PART 1: IVF Using Your Own Oocytes (Ovarian stimulation cycles)

Bei einer IVF mit eigenen Eizellen besteht das erste Ziel darin, die Eierstöcke so zu stimulieren, dass sich mehrere Follikel gleichzeitig entwickeln.

Im natürlichen Menstruationszyklus reift normalerweise nur ein Follikel heran und gibt eine Eizelle frei. Bei der IVF werden Gonadotropine injiziert, um die Entwicklung mehrerer Follikel zu fördern, sodass bei der Eizellentnahme potenziell mehrere reife Eizellen gewonnen werden können. Ziel ist nicht einfach die Gewinnung einer möglichst hohen Anzahl an Eizellen. Vielmehr streben wir eine angemessene und sichere ovarielle Reaktion an, die eine ausreichende Anzahl reifer Eizellen liefert und gleichzeitig eine übermäßige Stimulation sowie Komplikationen wie das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS) minimiert.

Zur Kontrolle des Zyklus werden üblicherweise zwei Hauptansätze verwendet: das GnRH-Agonisten-Protokoll und das GnRH-Antagonisten-Protokoll.

1. Das GnRH-Agonisten-Protokoll

Das GnRH-Agonisten-Protokoll zielt darauf ab, die natürliche hormonelle Signalübertragung zwischen Hypophyse und Eierstöcken vor Beginn der Eierstockstimulation vorübergehend zu unterdrücken. Dies beugt einem vorzeitigen LH-Anstieg und spontanem Eisprung vor und ermöglicht eine präzisere Steuerung der Follikelreifung durch Stimulationsmedikamente. Dieser Vorgang wird als Downregulation bezeichnet.

GnRH-Agonisten wie Leuprolidacetat wirken anders als Antagonisten. Bei der ersten Einnahme stimulieren sie die Hypophyse kurzzeitig, bei fortgesetzter Anwendung führen sie jedoch zu einer vorübergehenden Hemmung. Dieser Vorgang wird als Downregulation bezeichnet.

Vereinfacht ausgedrückt versetzt die Downregulation die Eierstöcke in einen vorübergehenden, reversiblen, menopausenähnlichen Ruhezustand, indem die Produktion von FSH und LH, den Hormonen, die normalerweise die Eierstockaktivität steuern, reduziert wird. Sobald die Eierstöcke ausreichend unterdrückt sind, kann die Stimulation mit Medikamenten im Rahmen der IVF begonnen werden, wodurch die Follikelentwicklung und der Zeitpunkt des Behandlungszyklus besser kontrolliert werden können. Die Wirkung ist vorübergehend, und die normale Hormonsignalgebung der Eierstöcke kehrt nach Absetzen der Medikamente zurück. Der Vorteil besteht darin, dass der Arzt die endogene Hypophysenhormonaktivität deutlich besser steuern kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines unerwarteten LH-Anstiegs während der Stimulation verringert wird. Derzeit werden hauptsächlich zwei Agonistenprotokolle angewendet:

1.a. Langzeit-Agonistenprotokoll

Dies ist das gängigste GnRH-Agonisten-Protokoll. Bei einem herkömmlichen Langzeitprotokoll wird der GnRH-Agonist üblicherweise in der Lutealphase des Zyklus vor der ovariellen Stimulation, in der Regel um den 21. Tag der Menstruation, verabreicht. Dies ist etwa eine Woche vor Beginn der nächsten Menstruation. Nach Einsetzen der nächsten Menstruation und Bestätigung einer ausreichenden Suppression wird die ovarielle Stimulation begonnen.

Das Langzeitprotokoll mit GnRH-Agonisten eignet sich besonders für jüngere Frauen mit normaler oder guter ovarieller Reserve, die die stärkere Suppression der Hypophyse, die mit diesem Verfahren einhergeht, in der Regel besser vertragen. Es ermöglicht eine exzellente Zykluskontrolle und Follikelsynchronisation. Allerdings ist es in dieser Gruppe nicht unbedingt überlegen gegenüber GnRH-Antagonistenprotokollen. Die Wahl des Protokolls sollte individuell unter Berücksichtigung der ovariellen Reserve, der erwarteten ovariellen Reaktion, der bisherigen Behandlungshistorie und des Risikos einer ovariellen Hyperstimulation erfolgen.

1.b. Agonisten-Flare-/Mikrodosierungs-Flare-Protokoll

GnRH-Agonisten bewirken zunächst eine vorübergehende Freisetzung von endogenem FSH und LH, bevor die Suppression der Hypophyse eintritt. Dies wird als GnRH-Agonisten bezeichnet. LichteffektBestimmte Protokolle versuchen, diese anfängliche endogene Gonadotropinfreisetzung auszunutzen, indem zu Beginn der ovariellen Stimulation eine niedrige Dosis eines GnRH-Agonisten verabreicht wird.

Das Mikrodosis-Flare-Protokoll kann bei ausgewählten Patientinnen, insbesondere solchen mit suboptimaler ovarieller Reaktion in vorangegangenen IVF-Zyklen, in Betracht gezogen werden. Es gilt jedoch in der modernen IVF-Praxis nicht als bevorzugtes Erstlinien-Stimulationsprotokoll, da die verfügbaren Daten keinen durchgängigen Vorteil gegenüber anderen Stimulationsstrategien bei Frauen mit eingeschränkter ovarieller Reserve oder zuvor unzureichender Reaktion belegen. Seine Anwendung ist daher in der Regel ausgewählten Fällen vorbehalten, in denen der behandelnde Arzt die Nutzung des anfänglichen GnRH-Agonisten-Flare-Effekts für vorteilhaft hält.

2. Das GnRH-Antagonisten-Protokoll

Das Antagonistenprotokoll ist eines der am häufigsten angewandten IVF-Stimulationsprotokolle. Im Gegensatz zum langen Agonistenprotokoll erfolgt keine längere Unterdrückung der Eierstockfunktion vor Behandlungsbeginn. Stattdessen beginnt die Stimulation der Eierstöcke üblicherweise innerhalb der ersten Tage des Menstruationszyklus.

Patientinnen erhalten täglich Injektionen, die entweder nur follikelstimulierendes Hormon (FSH) oder eine Kombination aus FSH und luteinisierendem Hormon (LH) enthalten. Mit zunehmender Größe der Follikel steigt auch die Produktion von Estradiol (Östrogen). In einem bestimmten Stadium kann der Körper dies als Signal für die Reife der Follikel interpretieren und einen plötzlichen Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) auslösen, den sogenannten LH-Anstieg. Im natürlichen Zyklus führt dieser LH-Anstieg letztendlich zum Eisprung. Bei der IVF muss jedoch der Eisprung vor der Eizellentnahme verhindert werden.

Aus diesem Grund wird ein GnRH-Antagonist wie Cetrotide (Cetrorelix) eingesetzt, sobald die Follikel ein geeignetes Entwicklungsstadium erreicht haben. Cetrotide blockiert vorübergehend die LH-Freisetzung, verhindert so einen vorzeitigen LH-Anstieg und reduziert das Risiko eines Eisprungs vor der Eizellentnahme. Wichtig ist, dass Ihre Follikel während der Anwendung von Cetrotide weiterwachsen können.

Der genaue Tag, an dem mit der Cetrotide-Behandlung begonnen wird, ist nicht für jede Patientin gleich. Wir passen den Zeitpunkt gegebenenfalls an Ihre Follikelgröße, Ihren Hormonspiegel, Ihr Alter und Ihr Ansprechen auf vorherige IVF-Zyklen an. Aus diesem Grund werden während der Stimulation Ultraschalluntersuchungen und Hormontests durchgeführt.

Moderne Leitlinien bevorzugen im Allgemeinen GnRH-Antagonisten-Protokolle für die gesamte IVF-Population, da die Wirksamkeit vergleichbar ist, die Behandlungsdauer jedoch kürzer und das Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) geringer. Die aktualisierte ESHRE-Leitlinie empfiehlt Antagonisten-Protokolle ausdrücklich gegenüber Agonisten-Protokollen für die allgemeine IVF/ICSI-Population aufgrund vergleichbarer Wirksamkeit und höherer Sicherheit.

3. Das GnRH-Agonisten-Antagonisten-Konversionsprotokoll

Das GnRH-Agonist-Antagonist-Konversionsprotokoll ist ein spezielles Verfahren zur ovariellen Stimulation, das ursprünglich Anfang der 2000er Jahre von Dr. Geoffrey Sher und Kollegen für Patientinnen mit einer Vorgeschichte von schlechter ovarieller Reaktion oder erfolgloser IVF-Behandlung entwickelt wurde.

Das Protokoll kombiniert die durch einen GnRH-Agonisten erzielte Follikelsynchronisation mit der Flexibilität eines GnRH-Antagonisten-Zyklus. Ein GnRH-Agonist wird üblicherweise in der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus vor der IVF verabreicht, um die Hypophyse vorübergehend zu unterdrücken und die Entwicklung der Follikel zu synchronisieren. Sobald die Menstruation einsetzt, wird der Agonist abgesetzt, um eine Erholung von der stärkeren Unterdrückung zu ermöglichen. Anschließend beginnt die ovarielle Stimulation. Während der Stimulationsphase wird ein GnRH-Antagonist eingesetzt, um die LH-Sekretion zu kontrollieren und einen vorzeitigen Eisprung zu verhindern.

Das Ziel ist daher, eine gute frühe Follikelsynchronisation zu erreichen, ohne während der gesamten ovariellen Stimulation eine starke, durch Agonisten induzierte Hypophysensuppression aufrechtzuerhalten. Dies kann bei ausgewählten Frauen mit eingeschränkter ovarieller Reserve oder einer zuvor suboptimalen Reaktion von Nutzen sein, bei denen eine übermäßige Suppression die ovarielle Ansprechbarkeit potenziell verringern könnte.

Da die Behandlung im Zyklus vor der ovariellen Stimulation beginnt, erstreckt sich das gesamte Protokoll in der Regel über etwa 3–4 Wochen vor der Eizellentnahme. Die genaue Dauer variiert jedoch je nach Protokollvariante und Ansprechen der Patientin. Es handelt sich um einen spezialisierteren Ansatz, dessen Überlegenheit gegenüber herkömmlichen Antagonistenprotokollen nicht generell nachgewiesen ist. Wir wenden dieses Protokoll üblicherweise bei Frauen in fortgeschrittenem Alter an, deren vorherige IVF-Zyklen mit alternativen Protokollen nicht zum gewünschten Ergebnis geführt haben und bei denen eine andere Strategie für einen weiteren Stimulationszyklus vielversprechend erscheint.

Medikamente zur Stimulation der Eierstöcke

Sobald die Stimulation beginnt, werden injizierbare Gonadotropine eingesetzt, um die Entwicklung mehrerer Follikel zu fördern. Zu den Gonadotropinen gehören Medikamente wie das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH).

FSH ist das wichtigste Hormon, das das Wachstum und die Entwicklung der kleinen Antralfollikel in den Eierstöcken anregt. Im natürlichen Menstruationszyklus fördert der steigende FSH-Spiegel zunächst die Entwicklung mehrerer Follikel, von denen sich jedoch meist nur einer dominant entwickelt und schließlich eine reife Eizelle freisetzt. Bei der IVF wird zusätzlich FSH verabreicht, damit mehrere Follikel gleichzeitig reifen können. Dadurch erhöht sich die Anzahl der reifen Eizellen, die zum Zeitpunkt der Eizellentnahme zur Verfügung stehen.

LH spielt eine ergänzende Rolle bei der Follikelentwicklung und der Eizellreifung. Es stimuliert die Thekazellen im Follikel zur Androgenproduktion, die anschließend von den Granulosazellen unter dem Einfluss von FSH in Östrogen umgewandelt werden. Mit zunehmender Follikelreifung gewinnt die LH-Signalgebung auch für die finalen Entwicklungs- und Reifungsstadien an Bedeutung. Daher kann die LH-Aktivität neben FSH bei der ovariellen Stimulation berücksichtigt werden, wobei Menge und Zeitpunkt individuell an Alter, ovarielle Reserve, Hormonprofil und Ansprechen der Patientin auf die Behandlung angepasst werden.

Das Verhältnis von FSH zu LH kann während des Stimulationszyklus individuell angepasst werden. In manchen Fällen beginnen wir die Behandlung mit FSH allein, um primär das frühe Follikelwachstum zu fördern und LH erst später, mit zunehmender Follikelreifung, hinzuzufügen. Bei anderen Patientinnen setzen wir FSH von Beginn an zusammen mit einer deutlich geringeren LH-Dosis ein, um die LH-Produktion zu unterstützen, während FSH weiterhin das frühe Follikelwachstum maßgeblich steuert.

Bei jüngeren Frauen mit guter ovarieller Reserve und ausreichender natürlicher LH-Produktion ist FSH allein zu Beginn der Stimulation oft ausreichend, da das eigene LH der Patientin die zusätzliche hormonelle Unterstützung liefern kann, die für eine normale Follikelentwicklung erforderlich ist.

Bei anderen Patientinnen kann von Beginn an eine geringe Menge LH verabreicht werden. Dies kann in Betracht gezogen werden, wenn die natürliche LH-Aktivität relativ niedrig ist, beispielsweise nach einer ausgeprägten Suppression der Hypophyse, bei manchen älteren Patientinnen oder Frauen mit reduzierter ovarieller Reserve oder wenn ein vorangegangener IVF-Zyklus ein suboptimales Ansprechen auf FSH allein gezeigt hat. Die verwendete LH-Dosis muss nicht unbedingt hoch sein; bei ausgewählten Patientinnen kann eine niedrigere Dosis die LH-Aktivität erhöhen, während FSH weiterhin der Hauptfaktor für das Follikelwachstum bleibt.

Die Entscheidung wird daher individuell getroffen und basiert nicht allein auf Alter oder Eierstockreserve. Hormonbasale Werte, Eierstockreserve, Vorgeschichte der Stimulation und die Reaktion der Follikel während der Behandlung tragen alle dazu bei, das optimale Verhältnis zwischen FSH und LH zu bestimmen.

Präparate, die rekombinantes FSH enthalten

GONAL-f: Follitropin alfa
Puregon: Follitropin beta; in den USA unter dem Namen Follistim AQ vermarktet.
Rekovelle: follitropin delta
Bemfola: follitropin alfa biosimilar
Ovaleap: follitropin alfa biosimilar

FSH ist besonders wichtig für die Rekrutierung und das weitere Wachstum von Antralfollikeln. Daher bildet die FSH-Aktivität die Grundlage der meisten Protokolle zur ovariellen Stimulation. Die benötigte Dosis variiert stark zwischen den Patientinnen. Alter, AMH-Wert, Anzahl der Antralfollikel, Körpergewicht, vorheriges Ansprechen auf Stimulation und weitere klinische Faktoren werden bei der Festlegung der Anfangsdosis berücksichtigt. Die Dosis kann anschließend anhand von Ultraschallbefunden und Hormonwerten angepasst werden.

Die verschiedenen rekombinanten FSH-Präparate sind im Allgemeinen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Follikelreifung zu stimulieren, vergleichbar, und es gibt keine eindeutigen Belege dafür, dass eines routinemäßig bessere Schwangerschafts- oder Lebendgeburtenraten erzielt als die anderen. GONAL-f (Follitropin alfa) und Puregon/Follistim (Follitropin beta) verfügen über die längste klinische Erfahrung, während Rekovelle (Follitropin delta) ein anderes, individuell auf Faktoren wie AMH und Körpergewicht abgestimmtes Dosierungssystem verwendet.

Bemfola und Ovaleap sind Biosimilars von Follitropin alfa und haben in Zulassungsstudien eine vergleichbare ovarielle Stimulation wie GONAL-f gezeigt. Sie sind oft günstiger, obwohl die Medikamentenpreise je nach Land, Apotheke und Gesundheitssystem erheblich variieren können.

Präparate, die sowohl FSH- als auch LH-Aktivität enthalten

Präparate, die sowohl FSH- als auch LH-Aktivität enthalten, bieten während der ovariellen Stimulation zusätzliche LH-Unterstützung neben FSH. Sie sind entweder als rekombinante Präparate wie Pergoveris (Follitropin alfa + Lutropin alfa) oder als humane Menopausengonadotropin-Präparate (hMG) wie Menopur und Merional erhältlich. hMG wird aus gereinigtem menschlichem Urin gewonnen und liefert neben FSH auch LH-Aktivität, die größtenteils auf humanes Choriongonadotropin (hCG) zurückzuführen ist.

Diese Medikamente können von Beginn der Stimulation an oder erst später im Zyklus eingesetzt werden, abhängig von den Hormonwerten der Patientin zu Beginn, ihrer ovariellen Reserve, ihrem Alter, ihrer bisherigen Reaktion auf die Stimulation und der Follikelentwicklung während der Behandlung.

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In den meisten unserer Protokolle, insbesondere in höheren Altersgruppen, dient FSH als Hauptstimulator für die Follikelrekrutierung und das Follikelwachstum, während von Beginn der Stimulation an eine geringe Menge LH zugeführt wird. Dies gewährleistet eine kontinuierliche LH-Unterstützung während der gesamten Follikelentwicklung, ohne die Follikel zu Beginn des Zyklus einer übermäßigen LH-Aktivität auszusetzen. Mit zunehmender Follikelreifung trägt LH verstärkt zur Androgenproduktion der Thekazellen, zur Östradiolsynthese und zu den späteren Stadien der Follikel- und Eizellenentwicklung bei, während die finale Eizellenreifung schließlich durch die Auslöseinjektion induziert wird.

Begleitmedikamente

Zusätzlich zu den standardmäßigen Gonadotropinen zur ovariellen Stimulation können manche Patientinnen von Begleitbehandlungen profitieren, die die Follikelsynchronisation verbessern oder das Hormonmilieu vor oder während der Stimulation modifizieren. Diese Medikamente sind nicht in jedem IVF-Zyklus erforderlich und werden individuell nach der ovariellen Reserve der Patientin, dem Ansprechen auf vorherige Behandlungen und den Merkmalen des jeweiligen Zyklus ausgewählt.

Letrozol

Letrozol ist ein Aromatasehemmer, der die Umwandlung von Androgenen in Östrogene vorübergehend reduziert. Dies führt zu einer kurzfristigen Senkung des Östrogenspiegels im Blut, wodurch die Hypophyse zur vermehrten Produktion von körpereigenem FSH angeregt werden kann. Zudem erhöht es vorübergehend die Androgenkonzentration im Follikelmilieu, was potenziell die Follikelsensitivität gegenüber FSH steigern kann.

Bei der IVF kann Letrozol daher in ausgewählten Stimulationsprotokollen zusammen mit Gonadotropin-Injektionen eingesetzt werden. Es ist besonders nützlich, wenn die Östrogenbelastung reduziert werden soll, beispielsweise bei Patientinnen mit östrogenempfindlichen Erkrankungen, und kann auch in Protokolle für ausgewählte Patientinnen mit einer zuvor unzureichenden oder suboptimalen ovariellen Reaktion integriert werden.

Letrozol ist kein Medikament, das generell die Eizellanzahl erhöht oder die Eizellqualität verbessert. Sein Nutzen hängt von der jeweiligen Patientin und dem Ziel des Stimulationsprotokolls ab.

Östrogen-Priming

Die Östrogen-Vorbehandlung erfolgt vor Beginn der ovariellen Stimulation, üblicherweise in der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus vor der IVF. Dabei wird eine geringe Menge Estradiol als Gel, transdermales Pflaster oder Tabletten über mehrere Tage (meist weniger als eine Woche) verabreicht und dann etwa zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus abgesetzt.

Der Zweck unterscheidet sich etwas von der Östrogengabe während eines Embryotransferzyklus. Hier dient Östrogen primär dazu, den natürlichen FSH-Anstieg gegen Ende des vorangegangenen Zyklus vorübergehend zu unterdrücken. Ohne diese Vorbehandlung können einige Follikel bereits vor Beginn der IVF-Medikation früher als andere zu reifen beginnen. Bei anschließender Stimulation kann dies zu einer ungleichen Follikelentwicklung führen, bei der ein oder zwei Follikel schneller wachsen, während andere deutlich kleiner bleiben. Durch die Dämpfung dieses frühen FSH-Anstiegs kann die Östrogenvorbehandlung dazu beitragen, die kleinen Antralfollikel vor der Stimulation zu synchronisieren. Dadurch reagieren mehr Follikel etwa im gleichen Stadium auf die Gonadotropine, und wir vermeiden eine ungleichmäßige Follikelentwicklung, bei der einige Follikel früher wachsen als andere und wir nicht alle verfügbaren Follikel nutzen können.

Diese Strategie kann besonders hilfreich sein bei Frauen mit reduzierter ovarieller Reserve, einer Tendenz zur frühen Selektion dominanter Follikel oder bei denen in vorangegangenen IVF-Zyklen ein deutlich asynchrones Follikelwachstum beobachtet wurde. Ziel ist nicht die Steigerung der ovariellen Reserve an sich, sondern die optimale Nutzung der im jeweiligen Zyklus vorhandenen Follikel.

Gleichzeitig hemmt Östrogen die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse. Eine übermäßige oder verlängerte Östrogenstimulation kann daher bei Patientinnen mit stark eingeschränkter ovarieller Reserve kontraproduktiv sein, insbesondere wenn sie empfindlich auf die Suppression reagieren. Aus diesem Grund sollten Dosis, Dauer und Eignung der Östrogenstimulation individuell angepasst und nicht routinemäßig in jedes IVF-Protokoll aufgenommen werden.

Wachstumshormon

Wachstumshormon (GH) kann gelegentlich als Ergänzung zur ovariellen Stimulation eingesetzt werden, insbesondere bei ausgewählten Frauen mit eingeschränkter ovarieller Reserve, einer zuvor unzureichenden ovariellen Reaktion oder unerwartet schlechter Eizell- oder Embryonalentwicklung in vorangegangenen Zyklen. Wachstumshormon interagiert mit dem IGF-1-Signalweg im Eierstock und kann die Ansprechbarkeit der Granulosazellen und der heranreifenden Follikel auf FSH erhöhen, wodurch potenziell die Follikelentwicklung und die Eizellreifung unterstützt werden.

Die Anwendung von Wachstumshormon variiert erheblich. Kürzere Protokolle beginnen mit der Gabe von Wachstumshormon zu Beginn oder kurz vor Beginn der ovariellen Stimulation und führen diese während der gesamten Stimulationsphase fort. Längere Vorbehandlungsprotokolle beginnen mitunter mehrere Wochen vor der Stimulation, da man davon ausgeht, dass eine frühere Gabe das Follikelmilieu in den Entwicklungsstadien vor dem gonadotropinabhängigen Wachstum beeinflussen kann. Die optimale Dosis, der optimale Zeitpunkt und die optimale Dauer der Gabe sind jedoch noch nicht abschließend geklärt.

Einige Studien und Metaanalysen bei Frauen mit eingeschränkter ovarieller Reserve berichten von einer erhöhten Anzahl gewonnener und reifer Eizellen sowie, in einigen Analysen, von verbesserten Schwangerschafts- oder Lebendgeburtenraten. Die Qualität und Konsistenz dieser Ergebnisse ist jedoch weiterhin begrenzt, und andere randomisierte Studien konnten keine eindeutige Verbesserung der Lebendgeburtenrate nachweisen. Wachstumshormon ist daher während der IVF-Stimulation nicht routinemäßig erforderlich, kann aber bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen, insbesondere nach einer vorangegangenen suboptimalen Reaktion, als individuelle Ergänzung in Betracht gezogen werden.

Androgenpriming mit transdermalem Testosteron

Die wohl interessanteste zusätzliche pharmakologische Maßnahme ist die Gabe von Androgenen. Diese können potenziell die Expression des FSH-Rezeptors in Granulosazellen erhöhen und die frühe Follikelentwicklung fördern. Die Anwendung wurde hauptsächlich als Vorbehandlung bei Patientinnen mit eingeschränkter ovarieller Reserve untersucht, üblicherweise über einen Zeitraum von etwa zwei bis acht Wochen vor der Stimulation. Einige Metaanalysen deuten auf eine verbesserte ovarielle Reaktion und bessere Schwangerschafts- bzw. Lebendgeburtenraten hin, die Ergebnisse sind jedoch populationsübergreifend uneinheitlich. Daher ist es unwahrscheinlich, dass eine Androgenvorbehandlung für jede Patientin gleichermaßen vorteilhaft ist. Die ESHRE-Leitlinie von 2025 empfiehlt daher trotz einiger positiver Studiendaten weiterhin keine routinemäßige Testosteronvorbehandlung.

Der potenzielle Nutzen hängt möglicherweise teilweise vom bestehenden Androgenstatus der Patientin ab. Frauen mit relativ niedrigen Ausgangswerten von Testosteron oder DHEA-S könnten theoretisch stärker von einer Supplementierung profitieren als Frauen mit bereits ausreichenden oder erhöhten Androgenwerten. Die Ausgangswerte der Androgene sollten daher neben der ovariellen Reserve und dem Ansprechen auf frühere Behandlungen berücksichtigt werden, um zu entscheiden, ob eine Androgenstimulation sinnvoll ist. Es gibt keinen etablierten Testosteron- oder DHEA-S-Schwellenwert, der zuverlässig Frauen identifiziert, die von einer Androgenstimulation profitieren. Daher sollte die Androgenstimulation als selektive, individuelle Ergänzung und nicht als routinemäßiger Bestandteil der IVF-Stimulation betrachtet werden.

DHEA-Vorbehandlung

Dies ist eine weitere androgenbasierte Strategie, die insbesondere bei Frauen mit eingeschränkter ovarieller Reserve oder einer Vorgeschichte mit schwacher ovarieller Reaktion untersucht wurde. DHEA ist ein relativ schwaches Androgen, das hauptsächlich von den Nebennieren produziert wird und als Vorstufe dient, aus der der Körper stärkere Androgene, darunter Testosteron, sowie Östrogene herstellen kann. Der zugrunde liegende Ansatz bei der IVF ist, dass eine Verbesserung des intraovariellen Androgenmilieus die frühe Follikelentwicklung fördern, die Follikelsensitivität gegenüber FSH erhöhen und potenziell die Reaktion auf die ovarielle Stimulation verbessern kann.

Im Gegensatz zur Testosteron-Vorbehandlung, bei der Testosteron direkt, meist über ein transdermales Gel, zugeführt wird, nutzt DHEA die körpereigenen Steroidstoffwechselwege, um DHEA in Androgene umzuwandeln. Daher kann die hormonelle Reaktion auf DHEA individuell stark variieren. DHEA wird in der Regel auch über einen längeren Zeitraum vor der ovariellen Stimulation angewendet, üblicherweise mehrere Wochen bis zu etwa zwei bis drei Monaten, während bei Testosteron-Vorbehandlungen oft kürzere Vorbehandlungszeiträume zum Einsatz kommen.

Vor Behandlungsbeginn kann es sinnvoll sein, den bestehenden Androgenstatus des Patienten zu bestimmen, einschließlich DHEA und Gesamt-Testosteron. SHBG und Albumin ermöglichen gegebenenfalls die Bestimmung oder Berechnung des freien oder bioverfügbaren Testosterons. Dies hilft, Patienten mit bereits ausreichendem oder erhöhtem Androgenspiegel zu identifizieren, bei denen eine zusätzliche Androgensubstitution biologisch weniger sinnvoll sein kann. Wird DHEA über einen längeren Zeitraum verschrieben, können die Androgenspiegel erneut überprüft werden, um sicherzustellen, dass die Substitution nicht zu einer übermäßigen Androgenexposition führt.

Frühere Studien und Metaanalysen deuteten auf Verbesserungen der ovariellen Reaktion und der Schwangerschaftsergebnisse hin, insbesondere bei Frauen mit schwacher ovarieller Reserve. Neuere, qualitativ hochwertigere Studien sind jedoch deutlich weniger überzeugend. Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2024 kam zu dem Schluss, dass DHEA die Lebendgeburtenrate oder die klinische Schwangerschaftsrate bei Frauen mit schwacher ovarieller Reserve wahrscheinlich nur geringfügig oder gar nicht verbessert. Die aktualisierte ESHRE-Leitlinie empfiehlt daher keine routinemäßige Anwendung von DHEA vor oder während der ovariellen Stimulation. Aus diesem Grund sollte die DHEA-Vorbehandlung eher als gezielter Ansatz zur Verbesserung eines unzureichenden Androgenspiegels bei ausgewählten Patientinnen betrachtet werden, anstatt als Behandlung, die die IVF-Ergebnisse generell verbessert. Die Anwendung von DHEA sollte idealerweise auf dem Androgenprofil, der ovariellen Reserve und dem vorherigen Ansprechen der Patientin auf die Stimulation basieren und nicht routinemäßig allen Frauen verschrieben werden, die sich einer IVF unterziehen.

Protokolle zur Unterstützung der Mitochondrien

Unser klinischer Direktor, Dr. Ahmet Ozyigit, hat ein umfassendes Protokoll zur Unterstützung der Mitochondrienfunktion von Eizellen für ausgewählte Patientinnen, insbesondere Frauen in fortgeschrittenem reproduktiven Alter, entwickelt. Das Protokoll zielt darauf ab, den zellulären Energiestoffwechsel, die Mitochondrienfunktion, die antioxidative Abwehr und andere biologische Prozesse zu unterstützen, die für die Aufrechterhaltung einer günstigen Umgebung für die Eizellentwicklung wichtig sind.

Das Protokoll spiegelt Dr. Ozyigits multidisziplinären akademischen und klinischen Hintergrund wider. Zusätzlich zu seiner medizinischen Ausbildung verfügt er über postgraduale Qualifikationen in klinischer Embryologie und Endokrinologie, ist Fellow in Anti-Aging, Metabolischer und Funktioneller Medizin (FAAMM) und vom American Board of Anti-Aging and Regenerativer Medizin (ABAARM) zertifiziert. Diese Kombination aus klinischer Embryologie, Reproduktions- und Endokrinologie sowie Langlebigkeitsmedizin prägt einen Ansatz, der die Eizellenentwicklung nicht nur aus reproduktionsmedizinischer Sicht, sondern auch im Kontext der Mitochondrienbiologie, des Zellstoffwechsels, des oxidativen Stresses und der altersbedingten Veränderungen im Follikelmilieu betrachtet.

Es ist wichtig zu betonen, dass die Unterstützung der Mitochondrien die Alterung der Eierstöcke nicht rückgängig machen und auch keine Verbesserung der Eizellqualität garantieren kann. Vielmehr geht es darum, potenziell veränderbare Aspekte der metabolischen und zellulären Umgebung, in der sich die Eizellen entwickeln, zu optimieren, insbesondere in den Monaten vor der ovariellen Stimulation.

Weitere Informationen zu den Gründen und Bestandteilen dieses Ansatzes finden Sie auf unserer Website. Anti-Aging-Protokolle für Eizellen Buchseite.

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Wir überwachen Ihre Antwort

Die Stimulation der Eierstöcke ist keine einfache Medikamenteneinnahme. Die Eierstöcke müssen während der gesamten Behandlung überwacht werden. Mittels transvaginalem Ultraschall werden Anzahl und Größe der heranreifenden Follikel in jedem Eierstock bestimmt und die Gebärmutterschleimhaut beurteilt. Bei Bedarf liefern Bluttests auf Estradiol (E2), LH und Progesteron zusätzliche Informationen. Estradiol hilft, die Hormonaktivität der heranreifenden Follikel zu beurteilen. Die LH-Überwachung kann einen unerwarteten LH-Anstieg erkennen, während Progesteron eine vorzeitige Luteinisierung aufdecken kann. Anhand dieser Befunde kann Ihr Arzt entscheiden, ob die Medikamentendosis beibehalten oder angepasst werden sollte und wann die Follikel zur endgültigen Reifung bereit sind. Daher umfasst jeder unserer Eizellzyklen mehrere transvaginale Ultraschalluntersuchungen sowie Messungen von LH, E2 und Progesteron.

Die Trigger-Injektion

Sobald eine ausreichende Anzahl von Follikeln die gewünschte Größe erreicht hat, wird eine Auslösespritze verabreicht, um die endgültige Eizellreifung einzuleiten. Je nach Protokoll und individuellen Gegebenheiten der Patientin kann hierfür hCG, ein GnRH-Agonist oder eine Kombination aus beidem zum Einsatz kommen. Der Zeitpunkt ist dabei von entscheidender Bedeutung. Die Eizellentnahme wird genau nach dem Zeitpunkt der Auslösespritze geplant, üblicherweise etwa 35–36 Stunden später, vor dem spontanen Eisprung. Daher sollte die Auslösespritze exakt zum von Ihrem Ärzteteam vorgegebenen Zeitpunkt verabreicht werden. Weitere Informationen zu unseren Auslösestrategien finden Sie auf unserer Website.Wann ist der richtige Zeitpunkt zum Auslösen?Blogartikel.

Eizellentnahme und Befruchtung

Die Eizellentnahme erfolgt unter Ultraschallkontrolle, in der Regel unter intravenöser Sedierung. Eine Nadel wird durch die Vaginalwand in jeden erreichbaren Follikel eingeführt und die Follikelflüssigkeit aspiriert. Das Embryologenteam untersucht die Flüssigkeit anschließend, um die Eizellen zu identifizieren. Nicht jeder Follikel enthält zwangsläufig eine Eizelle, und nicht jede entnommene Eizelle ist reif. Reife Eizellen werden dann mittels ICSI befruchtet, wobei ein ausgewähltes Spermium direkt in die Eizelle injiziert wird. Die Embryonalentwicklung wird über die folgenden Tage überwacht, und geeignete Embryonen werden entweder im selben Zyklus oder zu einem späteren Zeitpunkt für eine Schwangerschaft transferiert. Damit ist die IVF-Behandlung abgeschlossen.

TEIL 2: Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut auf den Transfer von frischen oder gefrorenen Embryonen (FET)

Ein Zyklus zur Vorbereitung der Gebärmutterschleimhaut unterscheidet sich von einem Zyklus zur ovariellen Stimulation. Bei einem Zyklus zur ovariellen Stimulation werden Medikamente eingesetzt, um die Eierstöcke zur Produktion mehrerer Eizellen anzuregen. Dies ist jedoch nicht notwendig, wenn eine Patientin bereits eingefrorene Embryonen aus einem vorherigen IVF-Zyklus besitzt oder wenn Spender-Eizellen zur Erzeugung der Embryonen verwendet werden.

In diesen Fällen liegt unser Fokus nicht auf den Eierstöcken. Vielmehr geht es darum, die Gebärmutterschleimhaut (das Endometrium) für den Embryotransfer vorzubereiten. Die Gebärmutterschleimhaut muss sich entsprechend entwickeln, und vor allem muss ihr Entwicklungszeitpunkt genau mit dem Stadium des zu transferierenden Embryos abgestimmt sein. Dies schafft die optimalen Bedingungen für die Einnistung des Embryos in die Gebärmutterschleimhaut und den Beginn einer Schwangerschaft.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Gebärmutterschleimhaut für den Embryotransfer vorzubereiten.

Embryotransfer im natürlichen Zyklus

Bei Patientinnen mit regelmäßigem Zyklus und normalem Eisprung kann die Vorbereitung auf den Embryotransfer unter Umständen ohne Östrogenpräparate erfolgen. Stattdessen orientieren wir uns am natürlichen Zyklus. Das Follikelwachstum und der Zeitpunkt des Eisprungs werden mittels Ultraschall und, falls erforderlich, Hormonbluttests überwacht. Sobald der Zeitpunkt des Eisprungs bekannt ist, kann der Embryotransfer präzise geplant werden, sodass die Entwicklung der Gebärmutterschleimhaut mit dem Alter des zu transferierenden Embryos übereinstimmt.

Manchmal wird eine hCG-Injektion zur Auslösung des Eisprungs verabreicht, um den Zeitpunkt des Eisprungs genauer zu steuern. Dies wird als modifizierter natürlicher Zyklus bezeichnet.

Ein Vorteil dieser Methode ist, dass sich die Gebärmutterschleimhaut mithilfe der körpereigenen Hormone der Patientin aufbaut, ohne dass zusätzliches Östrogen benötigt wird. Nach dem Eisprung bildet sich aus dem Follikel auf natürliche Weise der Gelbkörper, der Progesteron produziert und den Aufbau der Gebärmutterschleimhaut in der Frühschwangerschaft unterstützt.

Diese Methode ist jedoch am effektivsten, wenn der Eisprung einigermaßen regelmäßig und vorhersehbar ist und erfordert in der Regel eine engmaschigere Überwachung. Reicht die körpereigene Progesteronproduktion nicht aus, kann zusätzlich eine Progesteron-Supplementierung verordnet werden.

Medikamentöse oder hormonelle Endometriumvorbereitung

Bei einem medikamentös unterstützten Endometriumvorbereitungszyklus werden Hormonpräparate eingesetzt, um die Gebärmutterschleimhaut vorzubereiten und den Zeitpunkt des Embryotransfers zu steuern. Dieses Verfahren kann sowohl beim Transfer eines zuvor eingefrorenen Embryos als auch bei der Erzeugung von Embryonen mithilfe von Spender-Eizellen angewendet werden.

Das Ziel ist in beiden Fällen dasselbe: die Entwicklung der Gebärmutterschleimhaut sorgfältig mit dem Entwicklungsstadium des zu übertragenden Embryos abzustimmen.

Schritt 1Zykluskontrolle oder -unterdrückung

Bei manchen Patientinnen, insbesondere jüngeren Frauen mit regelmäßigem Menstruationszyklus, kann zunächst die natürliche Eierstockfunktion medikamentös vorübergehend unterdrückt werden. Dies verhindert die unerwartete Entwicklung eines Follikels oder einen vorzeitigen Eisprung und ermöglicht eine bessere Kontrolle über den Behandlungszeitpunkt. Nicht jede Patientin benötigt diesen Schritt. Frauen, deren Menstruationszyklus unregelmäßig ist oder die in die Wechseljahre eingetreten sind, benötigen in der Regel keine Unterdrückung der Eierstockfunktion und können üblicherweise direkt mit der Östrogentherapie beginnen.

Schritt 2Östrogen

Östrogen wird anschließend eingesetzt, um das Wachstum und die Entwicklung der Gebärmutterschleimhaut zu fördern. Häufig wird Estradiolvalerat verwendet, es können aber auch andere Östrogenpräparate verschrieben werden. Nach einer Östrogenbehandlung wird eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt, um die Dicke und das Aussehen der Gebärmutterschleimhaut zu überprüfen. Vor Beginn der Progesterontherapie weist eine gut entwickelte Schleimhaut im Ultraschall oft ein charakteristisches dreischichtiges oder „trilaminäres“ Erscheinungsbild auf. Es gibt keine einheitliche Dicke der Gebärmutterschleimhaut, die eine erfolgreiche Einnistung garantiert. Daher berücksichtigen wir die Dicke und das Aussehen der Schleimhaut sowie die individuellen Gegebenheiten der Patientin, um zu entscheiden, ob die Gebärmutterschleimhaut bereit für die Einnistung ist.

Schritt 3: Progesteron

Sobald die Gebärmutterschleimhaut bereit ist, wird mit der Progesterontherapie begonnen. Dies ist ein besonders wichtiger und zeitkritischer Teil der Behandlung. Progesteron bewirkt, dass sich die Gebärmutterschleimhaut von einer wachsenden in eine biologisch vorbereitete Schleimhaut verwandelt, die einen Embryo aufnehmen kann. Die Dauer der Progesterontherapie muss genau auf das Entwicklungsstadium des Embryos abgestimmt sein. Vereinfacht gesagt: Embryo und Gebärmutterschleimhaut müssen sich gleichzeitig im richtigen Stadium befinden. Daher ist es sehr wichtig, die Progesterontherapie genau am angegebenen Tag zu beginnen und sie gemäß Ihrem Behandlungsplan anzuwenden.

Schritt 4Embryotransfer

Nach Abschluss der erforderlichen Progesteronbehandlung wird der Embryo in die Gebärmutter eingesetzt. Je nach Behandlungsmethode kann es sich dabei um einen zuvor eingefrorenen und aufgetauten Embryo oder um einen frisch aus Spender-Eizellen erzeugten Embryo handeln. Der Embryotransfer ist in der Regel ein kurzer Eingriff, der keine Narkose erfordert. Ultraschall wird häufig eingesetzt, um den Embryo in der Gebärmutterhöhle optimal zu positionieren. Nach dem Transfer werden Östrogen und Progesteron gemäß Behandlungsplan weiter verabreicht, um den Aufbau der Gebärmutterschleimhaut und die frühe Schwangerschaftsphase zu unterstützen.

Bei manchen Frauen beobachten wir häufig ein suboptimales Ansprechen auf Standard-Östrogen-Gestagen-Präparate, und bei manchen Frauen erreicht die Gebärmutterschleimhaut nicht die erwartete dreischichtige Struktur mit der für einen erfolgreichen Embryotransfer erforderlichen Dicke. Wir bezeichnen dies als „resistentes Endometrium“ und bieten in der Regel verschiedene Behandlungsansätze an, um dieses Problem zu beheben. Weitere Informationen finden Sie in unserem Blog-Artikel mit dem Titel „Das resistente Endometrium: Wenn Standardpräparate keine ausreichende Endometriumdicke und ein zufriedenstellendes Erscheinungsbild erzielen„