Somministrazione concomitante di Cetrotide e Ovitrelle

Riconsiderare un assunto di lunga data sulla fecondazione in vitro: Cetrotide e Ovitrelle possono coesistere senza conflitti?

Per molti anni, gli specialisti della fecondazione in vitro hanno ritenuto che la somministrazione simultanea di Cetrotide (cetrorelix, un antagonista del GnRH) e Ovitrelle (hCG ricombinante) sarebbe stata controproducente, annullando potenzialmente i rispettivi effetti, poiché apparentemente hanno effetti opposti in un ciclo di fecondazione in vitro. La logica era che Cetrotide sopprime il rilascio endogeno di LH attraverso il blocco del GnRH ipofisario, mentre l'hCG imita l'LH per innescare la maturazione finale degli ovociti. La preoccupazione era che la somministrazione simultanea potesse portare ad azioni concorrenti e risultati non ottimali.

Tuttavia, numerosi studi clinici ben condotti hanno dimostrato che la co-somministrazione non compromette la maturazione degli ovociti, i tassi di fecondazione o gli esiti della gravidanza (Humaidan et al., 2005; Kolibianakis et al., 2004; Hebisha, 2016; Gunderson et al., 2018).

Perché non sono in conflitto: meccanismi distinti, azioni complementari

La spiegazione risiede nei loro diversi siti d'azione. Cetrotide agisce a livello ipofisario, sopprimendo il rilascio di LH e FSH mediato dal GnRH (Felberbaum e Diedrich, 1999), mentre l'hCG (Ovitrelle) bypassa completamente l'ipofisi, agendo a livello ovarico legandosi direttamente ai recettori LH/hCG sulle cellule della granulosa e della teca. Questo legame attiva la cascata che avvia la ripresa meiotica e la maturazione degli ovociti (Zeleznik, 2004). Pertanto, i siti recettoriali a cui questi due agenti si legano sono distinti e non mostrano alcun effetto antagonista/competitivo quando somministrati contemporaneamente.

Poiché l'hCG agisce a valle dell'ipofisi, Cetrotide non interferisce con la sua azione ovarica. Infatti, la prosecuzione della terapia con l'antagonista fino al giorno della somministrazione dell'hCG, e persino durante, è supportata da prove scientifiche ed è stata utilizzata efficacemente in vari protocolli di fecondazione in vitro (Kolibianakis et al., 2006; Hebisha, 2016; Gunderson et al., 2018).

Uno studio retrospettivo (Hebisha, 2016) ha dimostrato che la somministrazione di un antagonista del GnRH il giorno dell'hCG come trigger nei cicli lunghi con agonista protegge efficacemente dall'OHSS senza ridurre l'efficacia della maturazione degli ovociti o la performance del trigger. Analogamente, un articolo su Fertility and Sterility ha rilevato che la co-somministrazione di un antagonista il giorno dell'hCG non comprometteva la resa degli ovociti o i tassi di gravidanza.

Perché questo è importante nei pazienti anziani: protezione dalla luteinizzazione prematura

Nelle donne in età riproduttiva avanzata, in particolare quelle dai 40 anni in su, la luteinizzazione prematura rappresenta un problema significativo. Con l'avanzare dell'età, le cellule della granulosa diventano più inclini a luteinizzare precocemente in risposta a livelli elevati di LH, interrompendo la sincronizzazione temporale necessaria per una maturazione e un prelievo ovocitari ottimali (Al-Azemi et al., 2011). Somministrando Cetrotide in concomitanza con l'attivazione dell'hCG, i medici ottengono un ulteriore livello di protezione: l'antagonista sopprime i picchi prematuri di LH endogeno che potrebbero indurre una luteinizzazione prematura, mentre l'hCG continua a indurre efficacemente la maturazione attraverso l'attività diretta del recettore ovarico (Humaidan et al., 2005; Hebisha, 2016).

Questa strategia combinata aiuta a preservare sia i tempi che la qualità della maturazione degli ovociti, in particolare nelle pazienti ad alto rischio di luteinizzazione prematura.

In sintesi:

• Sfatiamo un vecchio presupposto: le prove cliniche confermano che la somministrazione simultanea di Cetrotide e hCG non compromette i risultati della fecondazione in vitro.
• Meccanismi distinti, sinergia efficace: Cetrotide agisce sull'ipofisi; l'hCG agisce sull'ovaio, quindi nessuna interferenza.
• Alta rilevanza per i pazienti più anziani: questo approccio aiuta a proteggere dalla luteinizzazione prematura mantenendo l'efficacia del trigger.

Riferimenti

Al-Azemi, M., Kyrou, D., Kolibianakis, EM, et al., 2011. Luteinizzazione prematura nei cicli di antagonisti del GnRH: un fattore di rischio per un esito compromesso dopo la fecondazione in vitro? Riproduzione umana, 26(7), pp.1839–1845.
Felberbaum, R. & Diedrich, K., 1999. Antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine: una nuova era nella stimolazione ovarica controllata. Endocrine Reviews, 20(6), pp.737–751.
Hebisha, SA, 2016. La somministrazione di antagonisti del GnRH il giorno dell'hCG nei casi sottoposti a fecondazione in vitro/ICSI con protocollo agonista lungo è efficace nella protezione dalla sindrome dell'iperplasia prostatica benigna (OHSS). Fertilità e sterilità (studio retrospettivo).
Humaidan, P., Bungum, L., Bungum, M. e Yding Andersen, C., 2005. Risposta ovarica ed esito della gravidanza correlati alle concentrazioni di LH medio-follicolari nelle donne sottoposte a riproduzione assistita. Reproductive Biomedicine Online, 10(5), pp.679–685.
Kolibianakis, EM, Albano, C., Camus, M., et al., 2004. Inizio dell'antagonista del GnRH il 1° giorno di stimolazione: effetto sui livelli ormonali e sullo sviluppo follicolare nei cicli di fecondazione in vitro. Riproduzione umana, 19(10), pp.2206–2210.
Kolibianakis, EM, Albano, C., Kahn, J., et al., 2006. Livelli elevati di progesterone nella fase follicolare sono associati a un tasso di gravidanza ridotto nei cicli di fecondazione in vitro con antagonisti del GnRH. Riproduzione umana, 21(10), pp.2622–2629.
Zeleznik, AJ, 2004. La fisiologia della selezione dei follicoli. Biologia riproduttiva ed endocrinologia, 2(1), p.31.