Tedavi Kararı

Her hasta için uygun tek bir tüp bebek protokolü yoktur. Kullanılan ilaçlar, dozları, tedavi zamanlaması ve hatta siklus türü, yaş, yumurtalık rezervi, önceki tedaviye yanıt, adet düzenliliği, altta yatan kısırlık tanısı ve kendi yumurtalarınızın, donör yumurtaların veya önceden dondurulmuş embriyoların kullanılıp kullanılmadığı gibi faktörlere bağlı olacaktır.

Kullanılan terminoloji ilk başta kafa karıştırıcı gelebilir. Örneğin, şu gibi terimler duyabilirsiniz: agonist protokolü, antagonist protokolü, yumurtalık stimülasyonu, baskılama, tetikleyici enjeksiyon, endometriyum hazırlığı Ve luteal destekBu kılavuzun amacı, bu terimlerin ne anlama geldiğini ve daha da önemlisi, neden farklı protokollerin kullanıldığını açıklamaktır.

Genel olarak, tüp bebek tedavisi iki ana döngü türüne ayrılabilir:

1. Yumurtalık uyarım döngüleri – Hastanın kendi yumurtalarıyla tüp bebek tedavisi gördüğü durumlarda kullanılır. Yumurtalık uyarımı, doğal adet döngüsü sırasında tipik olarak gelişen tek bir baskın folikül yerine, yumurtalıkların aynı anda birden fazla folikül geliştirmesini teşvik etmek için hormonal ilaçların kullanılmasını içerir. Amaç, yumurta toplama sırasında birkaç olgun oosit (yumurta) elde etmek ve böylece döllenme ve ardından embriyo gelişimi için mevcut oosit sayısını artırmaktır.

2. Endometrial hazırlık döngüleri – Daha önceki bir IVF döngüsünden elde edilmiş embriyolar mevcut olduğunda veya donör yumurtalar kullanıldığında uygulanır. Bu döngülerde amaç, yumurtalıkları yumurta üretmeye teşvik etmek değil, endometriyumu (rahim iç tabakası) embriyo transferi için hazırlamaktır. Bu nedenle, endometriyum tabakasının uygun şekilde gelişmesini sağlamak ve embriyo implantasyonu ve gebeliğin erken evreleri için uygun bir hormonal ortam oluşturmak amacıyla hormonal ilaçlar kullanılır.

PART 1: IVF Using Your Own Oocytes (Ovarian stimulation cycles)

Kendi yumurtalarınızla yapılan tüp bebek tedavisinde ilk amaç, yumurtalıkları uyararak aynı anda birden fazla folikülün gelişmesini sağlamaktır.

Doğal adet döngüsünde genellikle sadece bir folikül baskın hale gelir ve bir yumurta salar. IVF sırasında, birden fazla olgun oositin yumurta toplama işleminde elde edilebilmesi için, enjekte edilebilir gonadotropinler birkaç folikülün gelişimini desteklemek amacıyla kullanılır. Amaç sadece mümkün olan en yüksek sayıda yumurta üretmek değildir. Aksine, aşırı uyarımı ve yumurtalık hiperstimülasyon sendromu (OHSS) gibi komplikasyonları en aza indirirken, faydalı sayıda olgun oosit sağlayan uygun ve güvenli bir yumurtalık yanıtı elde etmeyi hedefliyoruz.

Adet döngüsünü kontrol etmek için yaygın olarak kullanılan iki ana yaklaşım vardır: GnRH agonisti protokolü ve GnRH antagonisti protokolü.

1. GnRH Agonist Protokolü

GnRH agonisti protokolü, yumurtalık uyarımı başlamadan önce hipofiz bezi ile yumurtalıklar arasındaki vücudun doğal hormonal sinyalleşmesini geçici olarak baskılamayı amaçlar. Bu, erken LH artışını ve kendiliğinden yumurtlamayı önlemeye yardımcı olur ve foliküler gelişimin uyarı ilaçlarıyla daha hassas bir şekilde kontrol edilmesini sağlar. Buna "aşağı düzenleme" denir.

Leuprolide asetat gibi GnRH agonistleri, antagonist ilaçlardan farklı çalışır. İlk uygulandıklarında hipofiz bezini kısa süreliğine uyarırlar, ancak sürekli kullanımda geçici olarak işlevini yitirmesine neden olurlar. Bu sürece aşağı regülasyon denir.

Basitçe ifade etmek gerekirse, downregülasyon, normalde yumurtalık aktivitesini kontrol eden hormonlar olan FSH ve LH üretimini azaltarak yumurtalıkları geçici, geri dönüşümlü menopoz benzeri bir dinlenme durumuna sokar. Yumurtalıklar yeterince baskılandıktan sonra, IVF stimülasyon ilaçlarını uygulayabilir ve foliküler gelişim ve tedavi döngüsünün zamanlaması üzerinde daha fazla kontrol sahibi olabiliriz. Etki geçicidir ve ilaç kesildikten sonra normal yumurtalık hormon sinyallemesi geri döner. Avantajı, hekimin endojen hipofiz hormonu aktivitesi üzerinde önemli ölçüde kontrol sahibi olması ve stimülasyon sırasında beklenmedik bir LH artışı olasılığını azaltmasıdır. Şu anda kullanımda olan iki ana agonist protokolü vardır:

1.a. Uzun Agonist Protokolü

Bu, en popüler GnRH agonisti protokolüdür. Geleneksel uzun protokolde, GnRH agonisti genellikle yumurtalık stimülasyonundan önceki döngünün luteal fazında, genellikle adet kanamasının 21. günü civarında verilir. Bu, bir sonraki adet kanamasının başlamasından yaklaşık bir hafta öncesine denk gelir. Bir sonraki adet kanaması başladıktan ve yeterli baskılama doğrulandıktan sonra, yumurtalık stimülasyonuna başlanır.

Uzun süreli GnRH agonisti protokolü, özellikle normal veya iyi yumurtalık rezervine sahip, bu yaklaşımla ilişkili daha derin hipofiz baskılanmasını genellikle daha iyi tolere edebilen genç kadınlar için uygun olabilir. Mükemmel siklus kontrolü ve foliküler senkronizasyon sağlayabilir. Bununla birlikte, bu grupta GnRH antagonisti protokollerinden mutlaka üstün değildir ve protokol seçimi, yumurtalık rezervine, beklenen yumurtalık yanıtına, önceki tedavi öyküsüne ve yumurtalık hiperstimülasyonu riskine göre bireyselleştirilmelidir.

1.b. Agonist Alevlenmesi / Mikrodoz Alevlenmesi Protokolü

GnRH agonistleri, hipofiz baskılanması gelişmeden önce, endojen FSH ve LH'nin geçici olarak salınmasına neden olur. Bu durum, hipofiz baskılanması olarak bilinir. parlama etkisiBazı protokoller, yumurtalık uyarımının başlangıcında düşük dozda GnRH agonisti uygulayarak bu ilk endojen gonadotropin salınımından yararlanmayı amaçlar.

Mikrodozlu uyarı protokolü, özellikle önceki IVF döngülerinde yetersiz yumurtalık yanıtı göstermiş kadınlarda olmak üzere, seçilmiş hastalarda düşünülebilir. Bununla birlikte, mevcut kanıtlar azalmış yumurtalık rezervine veya önceki zayıf yanıta sahip kadınlarda diğer uyarı stratejilerine göre tutarlı bir avantaj göstermediğinden, günümüz IVF pratiğinde genellikle tercih edilen ilk basamak uyarı protokolü olarak kabul edilmemektedir. Bu nedenle, kullanımı genellikle tedavi eden hekimin başlangıçtaki GnRH agonisti uyarı etkisinden yararlanmanın faydalı olabileceğine inandığı seçilmiş vakalarla sınırlıdır.

2. GnRH Antagonisti Protokolü

Antagonist protokolü, en yaygın kullanılan IVF stimülasyon protokollerinden biridir. Uzun agonist protokolünün aksine, tedaviye başlamadan önce yumurtalıkların uzun süreli baskılanması söz konusu değildir. Bunun yerine, yumurtalık stimülasyonu genellikle adet döngüsünün ilk birkaç günü içinde başlar.

Hastalar, ya sadece folikül uyarıcı hormon (FSH) ya da FSH ve luteinize edici hormon (LH) aktivitesinin bir kombinasyonunu içeren günlük enjeksiyonlar alırlar. Foliküller büyüdükçe, artan miktarda estradiol (östrojen) üretirler. Belli bir aşamada, vücudunuz bunu foliküllerin hazır olduğuna dair bir sinyal olarak yorumlayabilir ve LH artışı olarak bilinen luteinize edici hormonda (LH) ani bir artış meydana getirebilir. Doğal bir döngüde, bu LH artışı nihayetinde yumurtlamaya yol açar. Ancak IVF sırasında, yumurtaları toplamaya hazır olmadan önce yumurtlamanın gerçekleşmesini önlememiz gerekir.

Bu nedenle, foliküller uygun bir gelişim aşamasına ulaştığında Cetrotide (cetrorelix) gibi bir GnRH antagonisti kullanılır. Cetrotide, LH salınımını geçici olarak bloke ederek erken LH artışını önler ve yumurta toplama işleminden önce yumurtlama riskini azaltır. Önemlisi, Cetrotide kullanırken folikülleriniz büyümeye devam edebilir.

Cetrotide'nin başlama günü her hasta için aynı olmayabilir. Folikül büyüklüklerinize, hormon seviyelerinize, yaşınıza ve önceki IVF döngülerindeki yanıtınıza göre zamanlamayı ayarlayabiliriz. Bu, stimülasyon sırasında ultrason taramaları ve hormon testlerinin yapılmasının nedenlerinden biridir.

Modern kılavuzlar, genel olarak IVF popülasyonu için GnRH antagonist protokollerini tercih etmektedir; çünkü etkinlik karşılaştırılabilir düzeydedir, tedavi süresi daha kısadır ve OHSS riski daha düşüktür. Güncellenmiş ESHRE kılavuzu, karşılaştırılabilir etkinlik ve daha yüksek güvenlik temelinde, genel IVF/ICSI popülasyonunda agonist protokollerine kıyasla antagonist protokollerini özellikle önermektedir.

3. GnRH Agonist-Antagonist Dönüşüm Protokolü

GnRH Agonist-Antagonist Dönüşüm Protokolü, 2000'li yılların başlarında Dr. Geoffrey Sher ve meslektaşları tarafından, geçmişte yumurtalık yanıtı zayıf olan veya tüp bebek tedavisi başarısız olmuş hastalar için geliştirilen özel bir yumurtalık stimülasyon yaklaşımıdır.

Bu protokol, GnRH agonisti ile elde edilen foliküler senkronizasyonu, GnRH antagonisti döngüsünün esnekliğiyle birleştirmek üzere tasarlanmıştır. GnRH agonisti genellikle IVF'den önceki adet döngüsünün sonlarına doğru, hipofiz bezini geçici olarak baskılamak ve gelişmekte olan foliküler grubu senkronize etmeye yardımcı olmak için başlanır. Adet başladığında, agonist kesilir, daha derin baskılamadan bir miktar toparlanma sağlanır ve ardından yumurtalık stimülasyonuna başlanır. Daha sonra, LH salgılanması üzerindeki kontrolü sağlamak ve erken yumurtlamayı önlemek için stimülasyon fazında GnRH antagonisti kullanılır.

Bu nedenle amaç, yumurtalık uyarımı boyunca agonist kaynaklı hipofiz baskılanmasını sürdürmeden iyi bir erken foliküler senkronizasyon elde etmektir. Bu, aşırı baskılanmanın yumurtalık yanıtını potansiyel olarak azaltabileceği, yumurtalık rezervi azalmış veya daha önce yetersiz yanıt vermiş seçilmiş kadınlarda faydalı olabilir.

Tedavi, yumurtalık stimülasyonundan önceki siklus sırasında başladığı için, protokolün tamamı genellikle yumurta toplama işleminden önce yaklaşık 3-4 hafta sürer; ancak kesin süre, protokolün özel versiyonuna ve hastanın yanıtına göre değişir. Bu daha özel bir yaklaşımdır ve geleneksel antagonist protokollere göre evrensel olarak üstün olduğu kanıtlanmamıştır. Bu protokolü genellikle, daha önce alternatif protokoller kullanılarak yapılan IVF sikluslarında istenen sonuçları alamayan ve başka bir stimülasyon siklusuna geçmek için farklı bir stratejinin potansiyel olarak faydalı olabileceği düşünülen daha ileri yaş gruplarındaki kadınlar için saklıyoruz.

Yumurtalık Uyarıcı İlaç

Uyarım başladıktan sonra, çok sayıda folikülün gelişimini desteklemek için enjekte edilebilir gonadotropinler kullanılır. Gonadotropinler, folikül uyarıcı hormon (FSH) ve luteinize edici hormon (LH) içeren ilaçlardır.

FSH, yumurtalıklardaki küçük antral foliküllerin büyümesini ve gelişimini uyarmaktan sorumlu ana hormondur. Doğal bir adet döngüsünde, yükselen FSH seviyeleri başlangıçta birkaç folikülün gelişimini destekler, ancak genellikle yalnızca biri baskın hale gelir ve sonuçta olgun bir yumurta salar. IVF sırasında, birden fazla folikülün eş zamanlı olarak gelişmeye devam edebilmesi için ek FSH verilir ve bu da yumurta toplama sırasında mevcut olabilecek olgun oosit (yumurta) sayısını artırır.

LH, foliküler gelişim ve oosit olgunlaşmasında tamamlayıcı bir rol oynar. Folikül içindeki teka hücrelerini androjen üretmeye teşvik eder; bu androjenler daha sonra FSH'nin etkisi altında granüloza hücreleri tarafından östrojene dönüştürülür. Foliküller daha gelişmiş hale geldikçe, LH sinyallemesi de gelişim ve olgunlaşmanın son aşamaları için giderek daha önemli hale gelir. Bu nedenle, LH aktivitesi, yumurtalık stimülasyonu sırasında FSH ile birlikte kullanılabilir; miktarı ve zamanlaması hastanın yaşına, yumurtalık rezervine, hormonal profiline ve tedaviye yanıtına göre bireyselleştirilir.

FSH ve LH arasındaki denge, bireysel hastaya bağlı olarak stimülasyon döngüsü boyunca ayarlanabilir. Bazı durumlarda, öncelikle erken foliküler büyümeye odaklanmak için tedaviye yalnızca FSH ile başlayabilir ve foliküller geliştikçe LH aktivitesini daha sonra devreye sokabiliriz. Diğer hastalarda ise, FSH'yi erken foliküler büyümenin ana itici gücü olarak tutarken, başlangıçtan itibaren çok daha az miktarda LH ile birlikte FSH kullanabilir ve bir miktar LH desteği sağlayabiliriz.

Yumurtalık rezervi iyi olan ve yeterli doğal LH üretimi bulunan genç kadınlarda, uyarımın başlangıcında genellikle sadece FSH yeterlidir, çünkü hastanın kendi LH'si normal foliküler gelişim için gerekli ek hormonal desteği sağlayabilir.

Bazı hastalarda, başlangıçtan itibaren az miktarda LH aktivitesi eklemeyi tercih edebiliriz. Bu, doğal LH aktivitesinin nispeten düşük olduğu durumlarda, önemli hipofiz baskılanmasının ardından, bazı yaşlı hastalarda veya yumurtalık rezervi azalmış kadınlarda veya önceki bir IVF döngüsünün yalnızca FSH'ye suboptimal bir yanıt gösterdiği durumlarda düşünülebilir. Kullanılan LH miktarı mutlaka yüksek olmak zorunda değildir; seçilmiş hastalarda, daha küçük bir doz, foliküler büyümenin ana itici gücü olarak FSH kalırken ek LH aktivitesi sağlayabilir.

Dolayısıyla karar, yalnızca yaş veya yumurtalık rezervine değil, kişiye özel olarak verilir. Temel hormon seviyeleri, yumurtalık rezervi, önceki stimülasyon öyküsü ve tedavi sırasında foliküllerin yanıtı, FSH ve LH arasındaki en uygun dengeyi belirlemeye yardımcı olur.

Rekombinant FSH içeren preparatlar

GONAL-f: follitropin alfa
Puregon: follitropin beta; ABD'de Follistim AQ olarak pazarlanmaktadır.
Rekovelle: follitropin delta
Bemfola: follitropin alfa biosimilar
Ovaleap: follitropin alfa biosimilar

FSH, özellikle antral foliküllerin oluşumu ve sürekli gelişimi için çok önemlidir; bu nedenle FSH aktivitesi, çoğu yumurtalık stimülasyon protokolünün temelini oluşturur. Gerekli doz, hastalar arasında önemli ölçüde değişir. Başlangıç dozu seçilirken yaş, AMH, antral folikül sayısı, vücut ağırlığı, önceki stimülasyona yanıt ve diğer klinik faktörler dikkate alınır. Doz daha sonra ultrason bulgularına ve hormon sonuçlarına göre ayarlanabilir.

Farklı rekombinant FSH preparatları, foliküler gelişimi uyarma yetenekleri açısından genellikle karşılaştırılabilir düzeydedir ve birinin diğerlerine göre rutin olarak daha iyi gebelik veya canlı doğum sonuçları sağladığına dair güçlü bir kanıt yoktur. GONAL-f (follitropin alfa) ve Puregon/Follistim (follitropin beta) en uzun klinik geçmişe sahipken, Rekovelle (follitropin delta) AMH ve vücut ağırlığı gibi faktörlere göre bireyselleştirilmiş farklı bir dozlama sistemi kullanmaktadır.

Bemfola ve Ovaleap, follitropin alfa'nın biyobenzer versiyonlarıdır ve düzenleyici çalışmalarda GONAL-f'ye benzer yumurtalık uyarımı göstermişlerdir. Genellikle daha ucuzdurlar, ancak ilaç fiyatları ülkeler, eczaneler ve sağlık sistemleri arasında önemli ölçüde değişiklik göstermektedir.

Hem FSH hem de LH aktivitesini içeren preparatlar

Hem FSH hem de LH aktivitesi içeren preparatlar, yumurtalık uyarımı sırasında FSH'ye ek olarak LH desteği sağlar. Bunlar, Pergoveris (follitropin alfa + lutropin alfa) gibi rekombinant preparatlar veya Menopur ve Merional gibi insan menopozal gonadotropin (hMG) preparatları olarak mevcuttur. hMG, saflaştırılmış insan idrar kaynaklarından elde edilir ve FSH'nin yanı sıra LH aktivitesi de sağlar; bu aktivitenin büyük bir kısmı insan koryonik gonadotropin (hCG) tarafından sağlanır.

Bu ilaçlar, hastanın temel hormon seviyelerine, yumurtalık rezervine, yaşına, önceki uyarılmaya verdiği yanıta ve tedavi sırasındaki folikül gelişimine bağlı olarak, uyarılmanın başlangıcından itibaren veya döngünün daha sonraki bir aşamasında kullanılabilir.

***

Protokollerimizin çoğunda, özellikle daha ileri yaş gruplarında, folikül oluşumu ve büyümesi için baskın uyarıyı FSH sağlarken, uyarımın başlangıcından itibaren az miktarda LH aktivitesi de dahil edilir. Bu, folikülleri döngünün başlarında aşırı LH aktivitesine maruz bırakmadan, foliküler gelişim boyunca sürekli LH desteği sağlar. Foliküller olgunlaştıkça, LH giderek teka hücre androjen üretimine, östradiol sentezine ve foliküler ve oosit gelişiminin sonraki aşamalarına katkıda bulunur; son oosit olgunlaşması ise tetikleyici enjeksiyon ile sağlanır.

Yardımcı İlaçlar

Yumurtalık uyarımı için kullanılan standart gonadotropin ilaçlarına ek olarak, bazı hastalar foliküler senkronizasyonu iyileştirmek veya uyarım öncesinde veya sırasında hormonal ortamı değiştirmek için tasarlanmış yardımcı tedavilerden fayda görebilirler. Bu ilaçlar her IVF döngüsünde gerekli değildir ve hastanın yumurtalık rezervine, önceki tedavi yanıtına ve bireysel döngünün özelliklerine göre seçilir.

Letrozol

Letrozol, androjenlerin östrojene dönüşümünü geçici olarak azaltan bir aromataz inhibitörüdür. Bu, dolaşımdaki östrojen seviyelerinde kısa süreli bir azalmaya neden olur ve bu da hipofiz bezinin kendi endojen FSH üretimini artırabilir. Ayrıca, foliküler ortamda bulunan androjen miktarını geçici olarak artırarak foliküllerin FSH'ye duyarlılığını potansiyel olarak artırabilir.

Tüp bebek tedavisinde letrozol, seçilmiş stimülasyon protokollerinde gonadotropin enjeksiyonlarıyla birlikte kullanılabilir. Özellikle östrojen maruziyetini azaltmak istediğimiz durumlarda, örneğin östrojene duyarlı hastalarda faydalıdır ve ayrıca daha önce zayıf veya yetersiz yumurtalık yanıtı olan seçilmiş hastalar için protokollere de dahil edilebilir.

Letrozol, yumurta sayısını evrensel olarak artıran veya yumurta kalitesini iyileştiren bir ilaç olarak düşünülmemelidir. Faydası, bireysel hastaya ve stimülasyon protokolünün amacına bağlıdır.

Östrojen Hazırlığı

Yumurtalık stimülasyonu başlamadan önce, genellikle tüp bebek tedavisinden önceki adet döngüsünün sonlarına doğru östrojen hazırlığı yapılır. Az miktarda estradiol, birkaç gün (genellikle bir haftadan az) jel, transdermal yama veya tablet şeklinde uygulanır ve daha sonra bir sonraki tedavi döngüsünün başlamasına yakın bir zamanda kesilir.

Amaç, embriyo transferi döngüsü sırasında östrojen verilmesinden biraz farklıdır. Bu durumda östrojen, öncelikle önceki döngünün sonuna doğru meydana gelen doğal FSH artışını geçici olarak baskılamak için kullanılır. Östrojen ön hazırlığı yapılmadığında, bazı foliküller IVF ilaç tedavisine başlanmadan önce bile diğerlerinden daha erken gelişmeye başlayabilir. Daha sonra stimülasyon başladığında, bu durum, bir veya iki folikülün önde büyürken diğerlerinin önemli ölçüde daha küçük kalmasıyla sonuçlanan, dengesiz bir folikül grubuna yol açabilir. Bu erken FSH artışını hafifleterek, östrojen ön hazırlığı, stimülasyondan önce küçük antral foliküllerin senkronize edilmesine yardımcı olabilir, böylece daha fazla folikül yaklaşık olarak aynı aşamada gonadotropinlere yanıt vermeye başlar ve bazı foliküllerin diğerlerinden daha erken büyüdüğü ve elimizdeki tüm foliküllerden yararlanamadığımız senkronize olmayan bir folikül grubunun oluşmasını önleyebiliriz.

Bu strateji, özellikle yumurtalık rezervi azalmış, erken dominant folikül seçimine eğilimli veya önceki IVF döngülerinde belirgin derecede asenkron folikül gelişimi gösteren kadınlarda faydalı olabilir. Amaç, yumurtalık rezervini artırmak değil, o döngüde mevcut olan foliküllerden daha iyi yararlanmaktır.

Aynı zamanda östrojenin hipofiz-yumurtalık ekseni üzerinde baskılayıcı bir etkisi vardır. Bu nedenle, özellikle baskılanmaya duyarlıysa, çok sınırlı yumurtalık rezervine sahip bir hastada aşırı veya uzun süreli östrojen takviyesi ters etki yaratabilir. Bu nedenle, östrojen takviyesinin dozu, süresi ve uygunluğu, her IVF protokolüne rutin olarak dahil edilmek yerine bireyselleştirilmelidir.

Büyüme hormonu

Büyüme hormonu (GH), özellikle yumurtalık rezervi azalmış, daha önce zayıf yumurtalık yanıtı göstermiş veya önceki sikluslarda beklenmedik şekilde zayıf yumurta veya embriyo gelişimi yaşamış seçilmiş kadınlarda, yumurtalık stimülasyonuna yardımcı bir yöntem olarak ara sıra kullanılabilir. Büyüme hormonu, yumurtalık içindeki IGF-1 sinyal yoluna etki eder ve granüloza hücrelerinin ve gelişmekte olan foliküllerin FSH'ye yanıt verme yeteneğini artırarak foliküler gelişimi ve yumurta olgunlaşmasını destekleyebilir.

Büyüme hormonunun kullanım şeklinde önemli farklılıklar bulunmaktadır. Daha kısa protokollerde, büyüme hormonu yumurtalık uyarımının başlangıcında veya hemen öncesinde verilir ve uyarım süresi boyunca devam ettirilir. Daha uzun ön tedavi protokolleri, daha erken maruz kalmanın gonadotropin bağımlı büyümeden önceki gelişim aşamalarında foliküler ortamı etkileyebileceği gerekçesiyle, uyarım öncesinden birkaç hafta önce başlayabilir. Bununla birlikte, optimal doz, zamanlama ve süre henüz belirlenmemiştir.

Yumurtalık yanıtı düşük olan kadınlarda yapılan bazı çalışmalar ve meta-analizler, elde edilen ve olgunlaşmış oosit sayısında artış ve bazı analizlerde gebelik veya canlı doğum oranlarında iyileşme bildirmiştir. Bununla birlikte, bu kanıtların kalitesi ve tutarlılığı sınırlı kalmaktadır ve diğer randomize çalışmalar canlı doğumda belirgin bir iyileşme gösterememiştir. Bu nedenle büyüme hormonu, IVF stimülasyonu sırasında rutin olarak gerekli değildir, ancak özellikle daha önce yetersiz bir yanıtın ardından dikkatlice seçilmiş hastalarda bireyselleştirilmiş bir yardımcı tedavi olarak düşünülebilir.

Transdermal testosteron ile androjen hazırlığı

Muhtemelen en ilginç ek farmakolojik destek. Androjenler, granüloza hücrelerinde FSH reseptör ekspresyonunu artırabilir ve erken foliküler gelişimi destekleyebilir. Genellikle düşük yanıt veren/azalmış yumurtalık rezervine sahip hastalar için, uyarılmadan yaklaşık 2-8 hafta önce ön tedavi olarak incelenmiştir. Bazı meta-analizler, yumurtalık yanıtında ve gebelik/canlı doğum sonuçlarında iyileşme olduğunu öne sürmüştür, ancak sonuçlar popülasyon genelinde tutarsız kalmaktadır; yani, androjen ön tedavisi her hasta için eşit derecede faydalı olmayabilir. Bu nedenle, 2025 ESHRE kılavuzu, bazı olumlu deneme verilerini kabul etmesine rağmen, rutin testosteron ön tedavisini hala önermemektedir.

Potansiyel değeri kısmen hastanın mevcut androjen ortamına bağlı olabilir. Nispeten düşük bazal testosteron veya DHEA-S seviyelerine sahip kadınların, teorik olarak, halihazırda yeterli veya yüksek androjen seviyelerine sahip kadınlara göre takviyeden daha fazla fayda görmeleri mümkündür. Bu nedenle, androjen ön hazırlığının uygun olup olmadığına karar verirken, bazal androjen seviyeleri, yumurtalık rezervi ve önceki tedavi yanıtıyla birlikte değerlendirilmelidir. Fayda sağlayacak kadınları güvenilir bir şekilde belirleyen yerleşik bir testosteron veya DHEA-S eşiği yoktur. Bu nedenle, androjen ön hazırlığı, IVF stimülasyonunun rutin bir bileşeni olmaktan ziyade, seçici ve bireyselleştirilmiş bir ek tedavi olarak değerlendirilmelidir.

DHEA ön işlemi

Bu, özellikle yumurtalık rezervi azalmış veya geçmişte zayıf yumurtalık yanıtı öyküsü olan kadınlarda araştırılan bir diğer androjen bazlı stratejidir. DHEA, esas olarak böbrek üstü bezleri tarafından üretilen nispeten zayıf bir androjen olup, vücudun testosteron ve östrojenler de dahil olmak üzere daha güçlü androjenler üretebileceği bir öncü madde görevi görür. IVF'de önerilen mantık, yumurtalık içi androjen ortamının iyileştirilmesinin erken foliküler gelişimi destekleyebileceği, foliküllerin FSH'ye duyarlılığını artırabileceği ve potansiyel olarak yumurtalık stimülasyonuna yanıtı iyileştirebileceğidir.

Testosteronun doğrudan, çoğunlukla transdermal jel yoluyla sağlandığı testosteron ön hazırlığının aksine, DHEA, DHEA'yı androjenlere dönüştürmek için hastanın kendi steroidojenik yollarına dayanır. Bu, DHEA'ya verilen hormonal yanıtın bireyler arasında önemli ölçüde değişebileceği anlamına gelir. DHEA ayrıca genellikle daha uzun bir ön tedavi döneminde, genellikle yumurtalık stimülasyonundan önce birkaç haftadan yaklaşık 2-3 aya kadar kullanılırken, testosteron ön hazırlık protokollerinde genellikle daha kısa ön tedavi dönemleri kullanılmıştır.

Tedaviye başlamadan önce, hastanın mevcut androjen durumunu değerlendirmek faydalı olabilir; bu değerlendirme, DHEA-s ve toplam testosteron düzeylerini içerebilir ve uygun durumlarda SHBG ve albümin ile serbest veya biyoyararlanılabilir testosteronun değerlendirilmesi veya hesaplanmasına olanak tanır. Bu, halihazırda yeterli veya yüksek androjen ortamına sahip olan ve ek androjen takviyesinin biyolojik olarak daha az gerekli olabileceği hastaları belirlemeye yardımcı olabilir. DHEA uzun bir süre reçete ediliyorsa, takviyenin aşırı androjen maruziyetine neden olmadığından emin olmak için androjen düzeyleri de yeniden değerlendirilebilir.

Daha önceki bazı çalışmalar ve meta-analizler, özellikle yumurtalık yanıtı düşük olan kadınlarda, yumurtalık yanıtında ve gebelik sonuçlarında iyileşmeler olduğunu öne sürmüştü. Bununla birlikte, daha yeni ve yüksek kaliteli kanıtlar çok daha az ikna edici olmuştur. 2024 tarihli bir Cochrane incelemesi, DHEA'nın düşük yanıt verenlerde canlı doğum veya klinik gebelikte muhtemelen çok az veya hiç iyileşme sağlamadığını ve güncellenmiş ESHRE kılavuzunun yumurtalık stimülasyonundan önce veya sırasında rutin kullanımını önermediğini belirtmiştir. Bu nedenle, DHEA ön tedavisi, IVF sonuçlarını evrensel olarak iyileştiren bir tedavi olarak değil, seçilmiş hastalarda yetersiz androjen ortamını ele almaya yönelik hedefli bir yaklaşım olarak daha iyi değerlendirilmelidir. Kullanımı, ideal olarak, IVF geçiren tüm kadınlara rutin olarak reçete edilmek yerine, hastanın temel androjen profili, yumurtalık rezervi ve stimülasyona önceki yanıtına göre yönlendirilmelidir.

Mitokondri Destek Protokolleri

Klinik Direktörümüz Dr. Ahmet Özyigit, özellikle üreme çağının ileri aşamalarındaki kadınlar olmak üzere seçilmiş hastalar için kapsamlı bir oosit mitokondriyal destek protokolü geliştirmiştir. Protokol, hücresel enerji metabolizmasını, mitokondriyal fonksiyonu, antioksidan savunmayı ve oosit gelişimi için uygun bir ortamın korunmasında rol oynayan diğer biyolojik yolları desteklemek üzere tasarlanmıştır.

Bu protokol, Dr. Özyigit'in çok disiplinli akademik ve klinik geçmişini yansıtmaktadır. Tıp eğitimine ek olarak, Klinik Embriyoloji ve Endokrinoloji alanlarında yüksek lisans derecesine sahiptir, Yaşlanma Karşıtı, Metabolik ve Fonksiyonel Tıp alanında Uzman (FAAMM) unvanına sahiptir ve Yaşlanma Karşıtı ve Rejeneratif Tıp alanında Amerikan Kurulu tarafından onaylanmıştır (ABAARM). Klinik embriyoloji, üreme ve endokrinoloji tıbbı ve uzun ömür tıbbının bu birleşimi, yumurta hücresi gelişimini sadece üreme açısından değil, aynı zamanda mitokondriyal biyoloji, hücresel metabolizma, oksidatif stres ve foliküler mikroortamda meydana gelen yaşa bağlı değişiklikler bağlamında da ele alan bir yaklaşıma yol açmıştır.

Mitokondri desteğinin yumurtalık yaşlanmasını tersine çeviremeyeceğini veya oosit kalitesinde iyileşmeyi garanti edemeyeceğini vurgulamak önemlidir. Aksine, amaç, özellikle yumurtalık uyarımından önceki aylarda, oositlerin geliştiği metabolik ve hücresel ortamın potansiyel olarak değiştirilebilir yönlerini optimize etmektir.

Bu yaklaşımın gerekçesi ve bileşenleri hakkında daha fazla bilgiye web sitemizden ulaşabilirsiniz. Oosit Yaşlanma Karşıtı Protokolleri sayfa.

***

Yanıtınızın Takibi

Yumurtalık stimülasyonu sadece sabit bir ilaç tedavisi süreci değildir. Tedavi boyunca yumurtalıklar izlenmelidir. Her yumurtalıktaki gelişmekte olan foliküllerin sayısını ve boyutunu belirlemek ve endometriyumu değerlendirmek için transvajinal ultrason kullanılır. Gerektiğinde, östradiol (E2), LH ve progesteron için kan testleri ek bilgi sağlar. Östradiol, gelişmekte olan foliküler grubun hormonal aktivitesini değerlendirmeye yardımcı olur. LH takibi beklenmedik bir LH artışını belirleyebilirken, progesteron erken luteinizasyonu tespit etmeye yardımcı olabilir. Bu bulgular birlikte, doktorunuzun ilaç dozlarının korunması veya ayarlanması gerekip gerekmediğine ve foliküllerin son olgunlaşmaya ne zaman hazır olduğuna karar vermesini sağlar. Bu nedenle, kendi yumurtalarımızla yapılan tüm sikluslarımızda bir dizi transvajinal ultrason taramasının yanı sıra LH, E2 ve progesteron ölçümleri de yer alacaktır.

Tetikleyici Enjeksiyon

Uygun sayıda folikül uygun büyüklüğe ulaştığında, son oosit olgunlaşmasını başlatmak için tetikleyici enjeksiyon uygulanır. Protokole ve hastanın bireysel durumuna bağlı olarak, bu hCG, GnRH agonisti veya ikisinin bir kombinasyonunu içerebilir. Zamanlama son derece önemlidir. Yumurta toplama işlemi, tetikleyici enjeksiyonun tam zamanına göre, genellikle kendiliğinden yumurtlama gerçekleşmeden yaklaşık 35-36 saat sonra planlanır. Bu nedenle, tetikleyici enjeksiyon, tıbbi ekibiniz tarafından belirtilen zamanda tam olarak uygulanmalıdır. Tetikleyici stratejilerimiz hakkında daha fazla bilgiyi "Tetiklemek İçin Doğru Zaman Ne Zaman?"blog yazısı"

Yumurta Toplama ve Döllenme

Yumurta toplama işlemi genellikle intravenöz sedasyon eşliğinde ultrason rehberliğinde yapılır. Vajina duvarından her erişilebilir foliküle bir iğne geçirilir ve foliküler sıvı aspire edilir. Embriyoloji ekibi daha sonra oositleri belirlemek için sıvıyı inceler. Her folikül mutlaka bir oosit içermez ve toplanan her oosit mutlaka olgunlaşmış olmayabilir. Olgun oositler daha sonra ICSI yöntemiyle döllenir; bu yöntemde seçilen bir sperm doğrudan oosite enjekte edilir. Embriyo gelişimi daha sonraki birkaç gün boyunca izlenir ve uygun embriyo(lar) aynı siklus içinde veya daha sonraki bir tarihte gebelik için transfer edilir. Bu, IVF sürecini tamamlar.

BÖLÜM 2: Taze veya Dondurulmuş Embriyo Transferi (FET) İçin Endometriyum Hazırlığı

Endometrial hazırlık döngüsü, yumurtalık stimülasyon döngüsünden farklıdır. Yumurtalık stimülasyon döngüsünde, yumurtalıkları birden fazla yumurta üretmeye teşvik etmek için ilaçlar kullanılır. Ancak, hastanın daha önceki bir IVF döngüsünden dondurulmuş embriyoları varsa veya embriyoların oluşturulmasında donör yumurtalar kullanılıyorsa bu gerekli değildir.

Bu durumlarda odak noktamız yumurtalıklar değildir. Bunun yerine amaç, embriyo transferi için rahim iç tabakasını (endometrium) hazırlamaktır. Endometriumun uygun şekilde gelişmesi ve daha da önemlisi, zamanlamasının transfer edilecek embriyonun evresiyle dikkatlice eşleştirilmesi gerekir. Bu, embriyonun rahim iç tabakasına tutunması ve gebeliğin oluşması için doğru koşulların yaratılmasına yardımcı olur.

Embriyo transferi için rahim iç zarını hazırlamanın çeşitli yolları vardır.

Doğal Döngü Embriyo Transferi

Düzenli adet gören ve normal şekilde yumurtlayan hastalar için, östrojen ilacı kullanmadan embriyo transferine hazırlanmak mümkün olabilir. Bunun yerine, vücudun doğal döngüsünü takip ederiz. Folikülün büyümesi ve yumurtlama zamanlaması ultrason taramaları ve gerektiğinde hormon kan testleri kullanılarak izlenir. Yumurtlamanın ne zaman gerçekleşeceğini veya gerçekleştiğini öğrendikten sonra, rahim iç tabakasının gelişimi transfer edilen embriyonun yaşıyla senkronize olacak şekilde embriyo transferini dikkatlice zamanlayabiliriz.

Bazen, yumurtlamanın zamanlamasını daha hassas bir şekilde kontrol etmeye yardımcı olmak için hCG tetikleyici enjeksiyonu yapılır. Bu, değiştirilmiş doğal döngü olarak bilinir.

Bu yaklaşımın avantajlarından biri, rahim iç tabakasının hastanın kendi hormonlarını kullanarak, ek östrojen ihtiyacı olmadan gelişmesidir. Yumurtlamadan sonra folikül doğal olarak korpus luteumu oluşturur; bu da progesteron üretir ve erken gebelik döneminde rahim iç tabakasını desteklemeye yardımcı olur.

Ancak bu yaklaşım, yumurtlamanın nispeten düzenli ve tahmin edilebilir olduğu durumlarda en iyi sonucu verir ve genellikle daha yakından izlemeyi gerektirir. Vücudun kendi progesteron üretiminin yeterli olmadığı düşünülüyorsa, ek progesteron takviyesi de reçete edilebilir.

İlaçlı veya Hormon Replasmanlı Endometrial Hazırlık

İlaçlı endometriyum hazırlama döngüsünde, rahim iç tabakasını hazırlamak ve embriyo transferinin zamanlamasını kontrol etmek için hormon ilaçları kullanılır. Bu yaklaşım, önceden dondurulmuş bir embriyonun transferi veya donör yumurtalar kullanılarak embriyo oluşturulması durumlarında kullanılabilir.

Her iki durumda da amaç aynıdır: rahim iç tabakasının gelişimini, transfer edilecek embriyonun gelişim evresiyle dikkatlice koordine etmek.

Adım 1Döngü Kontrolü veya Bastırma

Bazı hastalarda, özellikle düzenli adet döngüsüne sahip genç kadınlarda, yumurtalıkların doğal aktivitesini geçici olarak baskılamak için öncelikle ilaç kullanılabilir. Bu, beklenmedik bir folikülün gelişmesini veya hazır olmadan önce yumurtlamanın gerçekleşmesini önlemeye yardımcı olur ve tedavi zamanlaması üzerinde daha fazla kontrol sağlar. Her hastanın bu adıma ihtiyacı yoktur. Düzenli adet döngüsü olmayan veya menopoza girmiş kadınlar genellikle yumurtalık baskılamasına ihtiyaç duymazlar ve genellikle doğrudan östrojen tedavisine geçebilirler.

Adım 2Östrojen

Östrojen daha sonra rahim iç tabakasının büyümesine ve gelişmesine yardımcı olmak için kullanılır. Genellikle estradiol valerat kullanılır, ancak diğer östrojen formları da reçete edilebilir. Östrojen tedavisi döneminden sonra, endometriyumun kalınlığını ve görünümünü kontrol etmek için ultrason taraması yapılır. Progesteron tedavisine başlanmadan önce, iyi gelişmiş bir endometriyum genellikle ultrasonda karakteristik üç çizgili veya "trilaminar" bir görünüme sahiptir. İmplantasyonu garanti edebilecek tek bir endometriyum kalınlığı yoktur. Bu nedenle, endometriyumun hazır olup olmadığına karar verirken, endometriyumun kalınlığını ve görünümünü hastanın bireysel koşullarıyla birlikte değerlendiririz.

Adım 3Progesteron

Endometrium hazır hale geldiğinde progesteron tedavisine başlanır. Bu, tedavinin özellikle önemli ve zaman açısından hassas bir aşamasıdır. Progesteron, rahim iç zarını büyüyen bir zardan, embriyoyu biyolojik olarak kabul etmeye hazır bir zara dönüştürür. Progesteron tedavisinin gün sayısı, embriyonun gelişim evresine dikkatlice uyarlanmalıdır. Basitçe söylemek gerekirse, embriyo ve rahim iç zarı aynı anda doğru evrede olmalıdır. Bu nedenle, progesteron tedavisine tam olarak belirtilen günde başlanması ve tedavi takvimine göre kullanılması çok önemlidir.

Adım 4Embriyo Transferi

Uygun progesteron tedavisi süresi tamamlandıktan sonra embriyo rahme transfer edilir. Uygulanan tedaviye bağlı olarak, bu daha önce dondurulmuş ve çözülmüş bir embriyo veya donör yumurtalar kullanılarak yeni oluşturulmuş bir embriyo olabilir. Embriyo transferi genellikle anestezi gerektirmeyen kısa bir işlemdir. Embriyonun rahim boşluğunda konumlandırılmasına yardımcı olmak için genellikle ultrason rehberliği kullanılır. Transferden sonra, rahim iç tabakasını ve gebeliğin erken evrelerini desteklemek için tedavi planına göre östrojen ve progesteron tedavisine devam edilir.

Bazı kadınlarda, standart östrojen-progesteron preparatlarına suboptimal bir yanıt gözlemleyebiliriz ve bazı kadınlarda, başarılı bir transfer için ideal kalınlıkta beklenen üç katmanlı görünüm elde edilemez. Buna "dirençli endometriyum" diyoruz ve genellikle bu sorunun üstesinden gelmek için bazı yaklaşımlar sunuyoruz. Daha fazlasını " başlıklı blog yazımızda bulabilirsiniz.Dirençli Endometrium: Standart Hazırlık Yöntemleri Yeterli Endometrium Kalınlığı ve Görünümü Oluşturmada Başarısız Olduğunda”.