Tüp Bebek Tedavisinde Çift Tetikleme: İki Sinyal Yumurta Olgunluğunu Artırabilir mi?

Tüp bebek tedavisinin en önemli anlarından biri, yumurta toplama işleminden yaklaşık 36 saat önce gerçekleşir. Bu aşamada, yumurtalık uyarımı zaten bir grup folikülün büyümesini teşvik etmiştir. Bununla birlikte, uygun büyüklükte foliküllere sahip olmak, içlerindeki oositlerin olgun olduğu anlamına gelmez. Oositin, normalde ICSI ile döllenmeye girebileceği metafaz II (MII) aşamasına nihai geçişi, tetikleyici enjeksiyonla başlatılan hormonal olaylara büyük ölçüde bağlıdır.

Çoğu hasta için geleneksel tetikleme yöntemi oldukça iyi sonuç verir. Bununla birlikte, özellikle önceki tedavinin beklenmedik derecede yüksek oranda olgunlaşmamış oosit üretmesine neden olduğu durumlarda, çift tetikleme olarak bilinen farklı bir yaklaşımı düşünebiliriz.

Tek bir yola güvenmek yerine, çift tetikleyici insan koryonik gonadotropini (hCG) bir GnRH agonisti ile birleştirir. Bu stratejiyle, son nükleer olgunlaşmayı başarıyla tamamlayan ve MII evresine ulaşan yumurta hücrelerinin oranını artırıp artıramayacağımızı araştırıyoruz.

Tetikleyici devreye girdikten sonra aslında ne oluyor?

Doğal bir adet döngüsü sırasında, yumurta hücresinin son olgunlaşması, döngünün ortasındaki gonadotropin artışına yanıt olarak gerçekleşir. LH artışı en çok dikkat çekse de, buna eşlik eden daha küçük bir FSH artışı da vardır. Bu hormonal sinyaller, folikül içinde bir dizi olayı başlatır; bunlar arasında kümülüs genişlemesi, germinal vezikülün parçalanması, mayozun yeniden başlaması ve yumurta hücresinin metafaz II'ye doğru ilerlemesi yer alır.

Geleneksel IVF tetikleme yönteminde hCG kullanılır çünkü hCG, LH/hCG reseptörüne bağlanarak güçlü ve nispeten uzun süreli bir LH benzeri sinyal sağlar. Bu yaklaşım on yıllardır başarıyla kullanılmaktadır.

GnRH agonisti tetikleyici farklı şekilde çalışır. GnRH antagonisti IVF döngüsünde, GnRH agonisti uygulanması hastanın hipofiz bezinin hem LH hem de FSH'nin kısa süreli endojen bir şekilde salgılanmasına neden olur. Bu nedenle hormonal patern, tek başına hCG'ye kıyasla fizyolojik döngü ortası gonadotropin artışına daha çok benzer.

Ek FSH artışı özellikle önemli olabilir. FSH öncelikle yumurtalık uyarımı sırasında folikül oluşumu ve büyümesiyle ilişkilendirilse de, fizyolojik rolü foliküller büyüdükten sonra mutlaka sona ermez. Yumurtlama öncesi FSH artışı, kümülüs genişlemesi ve granüloza hücreleri tarafından LH reseptörlerinin kazanılması da dahil olmak üzere, son folikül olgunlaşmasıyla ilişkili süreçlere katılıyor gibi görünmektedir.

Bu, çift tetikleme için biyolojik gerekçenin bir kısmını sağlar. Sadece hCG ile güçlü ve uzun süreli LH/hCG reseptör uyarımı sağlıyoruz, ancak endojen FSH artışını yeniden üretemiyoruz. Bir GnRH agonisti eklemek, hipofizin hem LH hem de FSH salgılamasına olanak tanırken, eş zamanlı olarak uygulanan hCG daha uzun süreli LH/hCG reseptör uyarımı sağlar.

Başka bir deyişle, iki ilaç farklı ancak potansiyel olarak birbirini tamamlayıcı endokrin sinyaller üretir.

Tetikleme Zamanlamasının Önemi

En gelişmiş tetikleme stratejisi bile uygunsuz zamanlamayı telafi edemez. Yumurtalık uyarımı sırasında foliküllerin hepsi tam olarak aynı hızda büyümez. Tetikleme anında, yumurtalık normalde daha büyük, orta ve daha küçük foliküllerin bir dağılımını içerir. Bu nedenle amaç, her folikülün belirli bir çapa ulaşmasını beklemek değil, genel folikül grubunun olgun oosit üretme olasılığının en yüksek olduğu noktayı belirlemektir.

Çok erken tetikleme yapılırsa, oositlerin daha büyük bir kısmı olgunlaşmayı tamamlamak için yeterli gelişimsel yeteneği kazanmamış olabilir. Çok geç tetikleme yapılırsa, önde gelen foliküllerin bazıları olgunlaşma sonrası döneme girebilir, erken luteinleşebilir veya nadiren, yumurta toplama işleminden önce yumurtlayabilir.

Bu nedenle, tetikleme zamanlaması yalnızca tek bir foliküle göre belirlenmemelidir. Folikül boyutlarının dağılımını, folikül sayısını, hormonal profili, yumurtalık rezervini, önceki IVF yanıtını ve hastanın yaşını değerlendiriyoruz.

Uygulamamızda, tetikleme uygulandığında klinik olarak önemli folikül grubunun çoğunluğunun yaklaşık 16-21 mm olmasını hedefliyoruz ve yaklaşık 35-36 saat sonra yumurta toplama işlemi gerçekleştiriyoruz. Bununla birlikte, kasıtlı olarak biraz daha erken tetikleme uyguladığımız durumlar da vardır. Özellikle erken luteinizasyon endişesi olan veya önceki sikluslarda en büyük foliküllerin geleneksel tetikleme boyutlarına ulaşmasını beklemenin grubun geri kalanını tehlikeye atabileceğini düşünen yaşlı hastalarda, foliküllerin daha büyük bir oranı yaklaşık 14-18 mm iken tetiklemeyi düşünebiliriz. Bu, evrensel bir folikül boyutu kuralından ziyade bireyselleştirilmiş bir klinik stratejidir.

Yaş, karmaşıklığı daha da artırır. Yaşlanma öncelikle oosit yeterliliğini ve kromozomal bütünlüğü etkiler ve çift tetikleyici, yaşa bağlı anöploidiyi tersine çeviremez. Bununla birlikte, oosit olgunlaşmasında anormallikler de meydana gelebilir ve bazı çalışmalar, oosit olgunlaşmamasının daha ileri üreme yaşlarında daha belirgin hale geldiğini öne sürmektedir. Bu, her yaşlı hastanın oosit olgunlaşma problemi yaşadığı anlamına gelmez, ancak nispeten az sayıda oosit mevcut olduğunda, elde edilen her oositin MII'ye ulaşma olasılığını optimize etmek giderek daha önemli hale gelir.

Çift Tetikleme Stratejisi

Çift tetikleme yönteminin uygun olduğuna karar verdiğimizde, genellikle kullandığımız kombinasyon şudur: Dekapeptil (triptorelin) 0,2 mg + Ovitrelle (koryogonadotropin alfa) 250 mikrogram, reçete edilen tetikleme programına göre uygulanır. Dozlar sabit değildir. Folikül sayısına ve hastanın önceki IVF geçmişine göre ayarlanabilirler. Yukarıdaki rakamlar, okuyucuya tipik bir çift tetikleme stratejisi hakkında fikir vermek içindir.

Ovitrelle, rekombinant hCG aktivitesi sağlar ve bu nedenle LH/hCG reseptörünün sürekli uyarılmasını sağlar. Dekapeptil bir GnRH agonistidir. Antagonist bir döngüde kullanıldığında, hipofizi uyararak endojen bir LH artışı ve buna eşlik eden bir FSH artışı üretir. Bu nedenle amaç, hCG'nin sürekli LH benzeri aktivitesini, GnRH agonistinin ürettiği endojen LH ve FSH artışıyla birleştirmektir.

Bu strateji, özellikle önceki bir IVF döngüsünde foliküler gelişim ile nihai laboratuvar sonucu arasında bir tutarsızlık görüldüğünde oldukça ilgi çekici olabilir. Örneğin, bir hasta görünüşte tatmin edici sayıda olgun büyüklükte folikül geliştirebilir ancak beklenenden önemli ölçüde daha az oosit elde edebilir. Alternatif olarak, uygun sayıda oosit elde edilebilir ancak beklenmedik derecede büyük bir kısmı MII'ye ilerlemek yerine germinal vezikül (GV) veya metafaz-I (MI) aşamasında kalabilir.

Bu nedenle, önceki döngü davranışı son derece bilgilendiricidir. Eğer uygun şekilde gelişmiş on folikül sekiz oosit üretiyor ancak bunlardan sadece üç veya dördü olgunlaşıyorsa, bir sonraki döngüde gonadotropin dozunu artırmak altta yatan sorunu çözmeyebilir. Sorun kısmen folikül oluşumundan ziyade son olgunlaşma sürecinde yatıyor olabilir. İşte bu noktada tetikleme stratejisini değiştirmek biyolojik olarak mantıklı hale gelir.

Aynı zamanda, çift tetikleme, yaşa bağlı oosit kalitesi tedavisiyle karıştırılmamalıdır. Mayoz kromozomal hataları düzeltemez veya anöploid bir oositi öploid bir oosite dönüştüremez. Aksine, amaç, olgunlaşmayı tamamlayabilecek oositlerin uygun bir son olgunlaşma sinyali alma olasılığını en üst düzeye çıkarmaktır.

Klinik Araştırmalar Ne Gösteriyor?

Özellikle daha önce yetersiz yumurta olgunlaşması gösteren hastalarda bu stratejiyi destekleyen çeşitli klinik çalışmalar mevcuttur. Klinik açıdan en önemli çalışmalardan biri, Griffin ve arkadaşları tarafından 2014 yılında Fertility and Sterility dergisinde yayınlanmıştır. Araştırmacılar, geleneksel tetikleme sonrasında 25%'den fazla olgunlaşmamış yumurta elde etmiş hastaları incelemiştir. Bu hastalara daha sonra kombine GnRH agonisti ve hCG tetiklemesi uygulandığında, olgun yumurta oranının medyan değeri 38,5%'den 75,0%'ye yükselmiştir. Potansiyel karıştırıcı faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra, ikili tetikleme, olgun yumurta elde etme olasılığını yaklaşık 2,5 kat artırmıştır. Bu çalışma özellikle ilgi çekicidir çünkü ikili tetiklemeyi rastgele seçilmemiş bir IVF popülasyonuna uygulamak yerine, daha önce olgunlaşma problemi göstermiş kadınlara odaklanmıştır.

Zilberberg ve arkadaşları da daha önce olgun oosit oranı düşük olan hastaları inceleyerek benzer bulgular bildirmişlerdir. Kombine GnRH agonisti ve hCG tetiklemesi, MII oosit sayılarında ve diğer embriyolojik parametrelerde iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Bu gözlemler, çift tetikleme kavramının, herkese verilecek ek bir ilaçtan ziyade, tanınabilir bir düşük oosit olgunlaşması fenotipi için potansiyel bir strateji olarak ortaya konmasına yardımcı olmuştur.

Klinik açıdan ilgi çekici bir diğer durum ise, elde edilen oosit sayısının gelişmiş folikül sayısına kıyasla beklenmedik derecede düşük olmasıdır. Haas ve arkadaşları, daha önce preovulatuar folikül sayısına göre düşük oosit verimi olan hastaları incelemiş ve GnRH agonisti ve hCG tetiklemesinin birlikte uygulanmasının ardından oosit elde etme oranında iyileşme olduğunu bildirmişlerdir. Bu durum, tetikleme stratejisinin sadece nükleer olgunlaşmayı değil, aynı zamanda kümülüs genişlemesini ve kümülüs-oosit kompleksinin folikül duvarından uygun şekilde ayrılmasını sağlayan biyolojik süreçleri de etkilediği olasılığını ortaya koymaktadır.

Rastgele kontrollü çalışmalar da destekleyici kanıtlar sunmuştur. 2020 yılında Human Reproduction dergisinde yayınlanan çift körlü rastgele kontrollü bir çalışmada, Haas ve meslektaşları sadece hCG ile GnRH agonisti/hCG kombinasyonuyla yapılan tetiklemeyi karşılaştırmıştır. Olgun MII oositlerin ortalama sayısı sadece hCG ile 8,6 iken, çift tetikleme ile 10,3'e yükselmiş ve çift tetikleme grubunda ayrıca daha fazla elde edilen oosit, döllenmiş oosit, blastosist ve en kaliteli blastosist elde edilmiştir.

Ali ve ark. tarafından 2020 yılında yapılan ayrı bir randomize kontrollü çalışmada, antagonist ICSI döngülerine giren normal yanıt verenlerde çift tetikleme ile elde edilen oosit sayısının ve MII oosit sayısının anlamlı derecede daha fazla olduğu bildirilmiştir; ancak taze döngü implantasyonu, klinik gebelik ve canlı doğum oranları gruplar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Özellikle daha önce yüksek oranda olgunlaşmamış oosit elde etmiş hastaları incelediğimizde kanıtlar daha da ikna edici hale geliyor. Yan ve arkadaşları tarafından 2023 yılında yayınlanan randomize kontrollü bir çalışmada, önceki sikluslarında 50%'den fazla olgunlaşmamış oosit yaşamış 40 yaşın altındaki kadınlar, geleneksel hCG veya çift tetikleme yöntemine randomize edildi. Toplam oosit sayısında anlamlı bir fark olmamasına rağmen, oosit olgunlaşma oranı sadece hCG ile 55,5%'den çift tetikleme stratejisiyle 84,0%'ye yükseldi. Çalışma ayrıca çift tetikleme grubunda daha yüksek kümülatif gebelik ve canlı doğum oranları bildirdi.

Ayrıca, yumurtalık rezervi azalmış yaşlı hastalarla ilgili özel kanıtlar da mevcuttur. Chern ve ark. POSEIDON grup 4 kriterlerini karşılayan 384 siklusu incelemiştir. Çift tetikleme uygulanan hastaların, yalnızca hCG uygulanan hastalara göre anlamlı derecede daha fazla sayıda elde edilen oosit, MII oosit, döllenmiş oosit ve embriyoya sahip olduğu görülmüştür. Bununla birlikte, bu çalışma randomize bir deneme değil, retrospektif bir kohort çalışması olduğundan, bulgular tetikleme stratejisinin kendisinin tüm bu farklılıkları ürettiğini kanıtlamaktan ziyade bir ilişkiyi göstermektedir.

Genel olarak ele alındığında, literatür, çift tetiklemenin bazı popülasyonlarda yumurta verimini ve/veya MII yumurta sayısını artırabileceğini, özellikle de beklenmedik derecede yüksek oranda olgunlaşmamış yumurta hücresi gösteren hastalarda bunun en açık klinik gerekçesinin bulunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, çift tetiklemenin her IVF hastası için evrensel olarak üstün olduğunu kanıtlamamaktadır.

İşte tam da bu nedenle her tedavi döngüsünde otomatik olarak çift tetikleme kullanmıyoruz.

Birçok hasta için, geleneksel hCG tetiklemesi zaten mükemmel bir MII oranı sağlamaktadır. Mevcut strateji uygun şekilde çalışırken başka bir ilaç eklemek çok az ek fayda sağlayabilir. Daha da önemlisi, tetikleyici seçimi OHSS riski açısından da sonuçlar doğurmaktadır. Yüksek yanıt verenlerde sadece GnRH agonisti ile tetiklemenin en büyük avantajlarından biri, hCG maruziyetine kıyasla OHSS riskinde belirgin bir azalmadır. Çift tetiklemenin bir parçası olarak hCG'nin yeniden kullanılması bu güvenlik profilini değiştirir.

Yumurtalık rezervi azalmış ve dört gelişmekte olan folikülü olan bir hasta, 25 gelişmekte olan folikülü ve yüksek östradiol seviyesi olan genç bir hastadan çok farklı bir klinik durum sergiler. Bir hasta için en uygun tetikleyici, diğeri için en uygun tetikleyici olmak zorunda değildir.

Sonuç olarak, yumurta hücresinin olgunluğu sadece tetikleyici ilaçtan çok daha fazlasına bağlıdır. Foliküler senkronizasyon, gonadotropin maruziyeti, LH aktivitesi, foliküler büyüme paterni, hormon seviyeleri, tetikleme anındaki folikül boyutu ve tetikleme ile yumurta toplama arasındaki süre, nihai sonuca katkıda bulunan faktörlerdir.

Bu nedenle amaç, mümkün olan en fazla ilacı kullanmak değil, hastanın ürettiği foliküler kohorttan gelişimsel olarak yetkin, olgun oositlerin makul en büyük sayısını elde etmek olmalıdır. Birçok hasta için geleneksel bir tetikleyici bunu mükemmel bir şekilde başarır. Diğerleri için, özellikle daha önce foliküler gelişim ile oosit toplama arasında bir uyumsuzluk veya beklenmedik derecede yüksek oranda olgunlaşmamış oosit gösterenler için, sürekli hCG aktivitesinin, GnRH agonisti tarafından üretilen endojen LH ve FSH artışıyla birleşimi, son oosit olgunlaşmasını iyileştirmek için fizyolojik olarak makul ve giderek daha fazla kanıtla desteklenen bir strateji sağlar.

Dr. Ahmet Özyiğit
Klinik Embriyoloji Yüksek Lisansı, Endokrinoloji Lisansüstü Diploması, FAAMM, ABAARM

Elite Research and Surgical Hospital

Referanslar

1. Griffin D, Feinn R, Engmann L, Nulsen J, Budinetz T, Benadiva C. Yumurta olgunlaşma oranlarını iyileştirmek için gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti ve standart doz insan koryonik gonadotropini ile çift tetikleme. Doğurganlık ve Kısırlık. 2014;102(2):405–409. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.028
   
2. Zilberberg E, Haas J, Dar S, Kedem A, Machtinger R, Orvieto R. Olgun oosit oranı düşük olan hastalarda son oosit olgunlaşması için GnRH agonisti ve hCG'nin birlikte uygulanması. Jinekolojik Endokrinoloji. 2015;31(2):145–147. DOI: 10.3109/09513590.2014.978850
   
3. Haas J, Zilberberg E, Dar S, ve diğerleri. Yumurta toplama sayısının, preovulatuar folikül sayısına göre düşük olduğu hastalarda son oosit olgunlaşması için GnRH agonisti ve hCG'nin birlikte uygulanması - ön rapor. Yumurtalık Araştırmaları Dergisi. 2014;7:77. DOI: 10.1186/1757-2215-7-77
   
4. Haas J, Bassil R, Samara N, ve diğerleri. GnRH agonisti ve hCG (çift tetikleme) ile sadece hCG tetiklemesinin son foliküler olgunlaşma üzerindeki etkisinin karşılaştırılması: çift kör, randomize kontrollü bir çalışma. İnsan Üreme. 2020;35(7):1648–1654. DOI: 10.1093/humrep/deaa107
   
5. Ali SS, Elsenosy E, Sayed GH ve diğerleri. Rekombinant HCG ve gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti kullanılarak yapılan çift tetikleme, GnRH antagonisti sikluslarında normal yanıt verenlerde oosit olgunluğunu ve embriyo derecelendirmesini iyileştirir: Randomize kontrollü çalışma. Jinekoloji, Obstetrik ve İnsan Üreme Dergisi. 2020;49(5):101728. DOI: 10.1016/j.jogoh.2020.101728
   
6. Chern CU, Li JY, Tsui KH, ve diğerleri. Çift tetikleme yöntemi, yumurtalık rezervi azalmış yaşlı hastalarda tüp bebek tedavisinin sonuçlarını iyileştiriyor: retrospektif kohort çalışması. PLOS ONE. 2020;15(7). DOI: 10.1371/journal.pone.0235707
   
7. Hu KL, Wang S, Ye X, Zhang D, Hunt S. Foliküler olgunlaşma için GnRH agonisti ve hCG (çift tetikleme) ile sadece hCG tetiklemesinin karşılaştırılması: randomize çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi. Üreme Biyolojisi ve Endokrinoloji. 2021;19:78. DOI: 10.1186/s12958-021-00766-5
   
8. Yan MH, Sun ZG, Song JY. Yüksek oranda olgunlaşmamış oosit bulunan ve normal yanıt vermesi beklenen hastalarda son oosit olgunlaşması için çift tetikleyici: randomize kontrollü bir çalışma. Tıp Alanındaki Sınırlar. 2023;10:1254982. DOI: 10.3389/fmed.2023.1254982