Le double déclenchement en FIV : deux signaux peuvent-ils améliorer la maturité des ovocytes ?

L'un des moments les plus importants d'un cycle de FIV survient environ 36 heures avant la ponction ovocytaire. À ce stade, la stimulation ovarienne a déjà induit la croissance de plusieurs follicules. Cependant, la présence de follicules de taille adéquate ne signifie pas nécessairement que les ovocytes qu'ils contiennent sont matures. Le passage final de l'ovocyte en métaphase II (MII), stade auquel il peut normalement être fécondé par ICSI, dépend fortement des événements hormonaux déclenchés par l'injection d'hormones.

Chez la plupart des patientes, le déclenchement conventionnel donne d'excellents résultats. Cependant, chez certaines patientes, notamment lorsque les traitements précédents ont entraîné une proportion anormalement élevée d'ovocytes immatures, on peut envisager une approche différente appelée double déclenchement.

Plutôt que de s'appuyer sur une seule voie de stimulation, une double stimulation associe la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à un agoniste de la GnRH. Grâce à cette stratégie, nous cherchons à déterminer si nous pouvons augmenter la proportion d'ovocytes prélevés qui parviennent à maturité nucléaire finale et au stade MII.

Que se passe-t-il réellement après le déclenchement ?

Au cours d'un cycle menstruel naturel, la maturation finale de l'ovocyte se produit en réponse au pic de gonadotrophines de milieu de cycle. Bien que le pic de LH soit le plus souvent mis en avant, un pic de FSH, de moindre ampleur, l'accompagne. Ces signaux hormonaux initient une série d'événements au sein du follicule, notamment l'expansion du cumulus, la rupture de la vésicule germinale, la reprise de la méiose et la progression de l'ovocyte vers la métaphase II.

Le déclenchement traditionnel de l'ovulation en FIV utilise l'hCG car celle-ci se lie au récepteur LH/hCG et produit un signal de type LH puissant et relativement durable. Cette méthode est utilisée avec succès depuis des décennies.

Le déclenchement par un agoniste de la GnRH agit différemment. Lors d'un cycle de FIV avec antagoniste de la GnRH, l'administration d'un agoniste de la GnRH provoque chez la patiente une brève poussée endogène de LH et de FSH par l'hypophyse. Le profil hormonal se rapproche ainsi davantage du pic physiologique de gonadotrophines observé en milieu de cycle que celui obtenu avec l'hCG seule.

Le pic supplémentaire de FSH pourrait être particulièrement pertinent. Bien que la FSH soit principalement associée au recrutement et à la croissance folliculaires lors de la stimulation ovarienne, son rôle physiologique ne s'arrête pas nécessairement une fois les follicules matures. Le pic de FSH périovulatoire semble participer aux processus liés à la maturation folliculaire finale, notamment à l'expansion du cumulus et à l'acquisition des récepteurs de la LH par les cellules de la granulosa.

Ceci explique en partie le bien-fondé biologique du double déclenchement. L'hCG seule induit une stimulation forte et prolongée des récepteurs LH/hCG, mais ne reproduit pas le pic endogène de FSH. L'ajout d'un agoniste de la GnRH permet à l'hypophyse de libérer simultanément la LH et la FSH, tandis que l'hCG administrée simultanément assure une stimulation plus soutenue des récepteurs LH/hCG.

Autrement dit, les deux médicaments génèrent des signaux endocriniens différents mais potentiellement complémentaires.

L'importance du timing du déclenchement

Même la stratégie de déclenchement la plus sophistiquée ne peut compenser un timing inadapté. Lors de la stimulation ovarienne, les follicules ne se développent pas tous exactement au même rythme. Au moment du déclenchement, l'ovaire contient normalement une distribution de follicules de différentes tailles : grands, moyens et petits. L'objectif n'est donc pas nécessairement d'attendre que chaque follicule atteigne un diamètre particulier, mais d'identifier le moment où l'ensemble des follicules a la plus grande probabilité de donner des ovocytes matures.

Un déclenchement trop précoce peut empêcher une plus grande proportion d'ovocytes d'acquérir la compétence développementale suffisante pour achever leur maturation. Un déclenchement trop tardif peut entraîner la post-maturité de certains follicules dominants, leur lutéinisation prématurée ou, plus rarement, une ovulation avant la ponction.

C’est pourquoi le déclenchement de l’ovulation ne doit pas être déterminé par un seul follicule. Nous évaluons la distribution de la taille des follicules, leur nombre, le profil hormonal, la réserve ovarienne, les résultats des précédentes FIV et l’âge de la patiente.

Dans notre pratique, nous visons généralement que la majorité des follicules cliniquement pertinents mesurent environ 16 à 21 mm au moment du déclenchement de l'ovulation, suivi de la ponction ovocytaire environ 35 à 36 heures plus tard. Cependant, il existe des situations où nous déclenchons délibérément l'ovulation un peu plus tôt. Chez les patientes plus âgées, notamment en cas de suspicion de lutéinisation prématurée ou lorsque les cycles précédents suggèrent qu'attendre que les plus gros follicules atteignent les dimensions conventionnelles pour le déclenchement pourrait compromettre le reste de la cohorte, nous pouvons envisager de déclencher l'ovulation lorsqu'une plus grande proportion de follicules mesurent environ 14 à 18 mm. Il s'agit d'une stratégie clinique individualisée et non d'une règle universelle concernant la taille des follicules.

L'âge ajoute une complexité supplémentaire. Le vieillissement affecte principalement la compétence ovocytaire et l'intégrité chromosomique, et une double stimulation ne peut inverser l'aneuploïdie liée à l'âge. Néanmoins, des anomalies de maturation ovocytaire peuvent également survenir, et certaines études suggèrent que l'immaturité ovocytaire est plus fréquente chez les femmes d'un âge reproductif avancé. Cela ne signifie pas que chaque patiente plus âgée présente un problème de maturation ovocytaire, mais lorsque le nombre d'ovocytes disponibles est relativement faible, optimiser la probabilité que chaque ovocyte prélevé atteigne le stade MII devient primordial.

Stratégie à double déclenchement

Lorsque nous jugeons qu'un double déclenchement est approprié, nous utilisons généralement la combinaison suivante : Decapeptyl (triptoréline) 0,2 mg + Ovitrelle (choriogonadotrophine alfa) 250 microgrammes, administrés selon le protocole de déclenchement prescrit. Les doses ne sont pas fixes et peuvent être ajustées en fonction du nombre de follicules et des antécédents de FIV de la patiente. Les chiffres ci-dessus sont donnés à titre indicatif pour illustrer une stratégie de double déclenchement typique.

Ovitrelle fournit une activité hCG recombinante et, par conséquent, une stimulation prolongée du récepteur LH/hCG. Le Decapeptyl est un agoniste de la GnRH. Utilisé dans un cycle antagoniste, il stimule l'hypophyse, induisant une forte sécrétion endogène de LH, accompagnée d'une sécrétion de FSH. L'objectif est donc de combiner l'activité prolongée de type LH de l'hCG avec les pics endogènes de LH et de FSH induits par l'agoniste de la GnRH.

Cette stratégie peut s'avérer particulièrement intéressante lorsqu'un cycle de FIV précédent a révélé une discordance entre le développement folliculaire et le résultat final en laboratoire. Par exemple, une patiente peut développer un nombre apparemment satisfaisant de follicules matures, mais recueillir un nombre d'ovocytes considérablement inférieur aux attentes. Inversement, un nombre approprié d'ovocytes peut être recueilli, mais une proportion anormalement importante peut rester au stade de vésicule germinale (VG) ou de métaphase I (MI) au lieu de progresser vers le stade de métaphase II (MII).

Le comportement du cycle précédent est donc extrêmement instructif. Si dix follicules correctement développés produisent huit ovocytes, mais que seulement trois ou quatre sont matures, une simple augmentation de la dose de gonadotrophine lors du cycle suivant ne suffira peut-être pas à résoudre le problème sous-jacent. Le problème pourrait résider en partie dans le processus de maturation finale plutôt que dans le recrutement folliculaire. C'est là qu'une modification de la stratégie de déclenchement devient biologiquement plausible.

Il ne faut toutefois pas confondre la double stimulation avec un traitement de la qualité ovocytaire liée à l'âge. Elle ne corrige pas les anomalies chromosomiques méiotiques et ne permet pas de transformer un ovocyte aneuploïde en ovocyte euploïde. Son objectif est plutôt de maximiser la probabilité que les ovocytes capables de mener à terme leur maturation reçoivent un signal de maturation final approprié.

Ce que montrent les études cliniques

Plusieurs études cliniques soutiennent cette stratégie, notamment chez les patientes ayant présenté une maturation ovocytaire sous-optimale. L'une des études les plus pertinentes sur le plan clinique a été publiée par Griffin et al. dans Fertility and Sterility en 2014. Les chercheurs ont étudié des patientes chez lesquelles plus de 25 ovocytes immatures (TP3T) avaient été prélevés après un déclenchement conventionnel. Lorsque ces patientes ont ensuite reçu un déclenchement combiné par agoniste de la GnRH et hCG, la proportion médiane d'ovocytes matures est passée de 38,5 à 75,0. Après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels, le double déclenchement était associé à une probabilité environ 2,5 fois supérieure d'obtenir un ovocyte mature. Cette étude est particulièrement intéressante car elle s'est concentrée sur des femmes ayant déjà présenté un problème de maturation, plutôt que d'appliquer le double déclenchement de manière systématique à une population de patientes non sélectionnées pour la FIV.

Des résultats similaires ont été rapportés par Zilberberg et al., qui ont étudié des patientes présentant une faible proportion d'ovocytes matures. Le déclenchement combiné par agoniste de la GnRH et hCG a permis d'améliorer le nombre d'ovocytes MII et d'autres paramètres embryologiques. Ces observations ont contribué à établir le concept de double déclenchement comme une stratégie potentielle pour un phénotype de faible maturation ovocytaire identifiable, plutôt que comme un simple traitement médicamenteux supplémentaire à administrer systématiquement.

Une autre situation cliniquement intéressante se présente lorsque le nombre d'ovocytes recueillis est anormalement bas par rapport au nombre de follicules matures. Haas et al. ont étudié des patientes présentant un faible nombre d'ovocytes recueillis par rapport au nombre de follicules préovulatoires et ont observé une amélioration du taux de recueil d'ovocytes après un déclenchement combiné par agoniste de la GnRH et hCG. Ceci suggère que la stratégie de déclenchement influence non seulement la maturation nucléaire, mais aussi l'expansion du cumulus et les processus biologiques permettant le détachement approprié du complexe cumulus-ovocyte de la paroi folliculaire.

Des essais randomisés ont également apporté des preuves à l'appui. Dans une étude contrôlée randomisée en double aveugle publiée dans Human Reproduction en 2020, Haas et ses collègues ont comparé l'administration d'hCG seule à un déclenchement combiné par agoniste de la GnRH et hCG. Le nombre moyen d'ovocytes matures MII est passé de 8,6 avec l'hCG seule à 10,3 avec le double déclenchement. De plus, le groupe ayant bénéficié du double déclenchement a permis d'obtenir un plus grand nombre d'ovocytes prélevés, d'ovocytes fécondés, de blastocystes et de blastocystes de qualité optimale.

Un essai contrôlé randomisé distinct mené en 2020 par Ali et al. chez des patientes présentant une réponse normale et subissant des cycles d'ICSI avec antagoniste a également rapporté un nombre significativement plus élevé d'ovocytes récupérés et d'ovocytes MII avec double déclenchement, bien que les taux d'implantation en cycle frais, de grossesse clinique et de naissance vivante ne soient pas significativement différents entre les groupes.

Les données deviennent particulièrement convaincantes lorsqu'on examine spécifiquement les patientes ayant présenté un taux élevé d'ovocytes immatures lors d'un cycle précédent. Dans un essai contrôlé randomisé publié par Yan et al. en 2023, des femmes de moins de 40 ans ayant présenté plus de 50 ovocytes immatures (TP3T) lors de leur cycle précédent ont été randomisées entre un traitement conventionnel par hCG et un double déclenchement de l'ovulation. Le taux de maturation ovocytaire est passé de 55,5 TP3T avec l'hCG seule à 84,0 TP3T avec la stratégie de double déclenchement, malgré l'absence de différence significative du nombre total d'ovocytes recueillis. L'étude a également rapporté des taux cumulés de grossesses et de naissances vivantes plus élevés dans le groupe double déclenchement.

Des données spécifiques concernent également les patientes âgées présentant une réserve ovarienne diminuée. Chern et al. ont analysé 384 cycles répondant aux critères du groupe 4 de la classification POSEIDON. Les patientes ayant bénéficié d'un double déclenchement de l'ovulation ont présenté un nombre significativement plus élevé d'ovocytes prélevés, d'ovocytes MII, d'ovocytes fécondés et d'embryons que celles ayant reçu uniquement de l'hCG. Il est important de noter, cependant, qu'il s'agissait d'une étude de cohorte rétrospective et non d'un essai randomisé ; les résultats mettent donc en évidence une association plutôt que de prouver que la stratégie de déclenchement est à elle seule responsable de toutes ces différences.

L'ensemble des données publiées suggère que le double déclenchement de l'ovulation peut améliorer le nombre d'ovocytes recueillis et/ou le nombre d'ovocytes MII chez certaines populations, avec une justification clinique particulièrement évidente chez les patientes présentant déjà une proportion anormalement élevée d'ovocytes immatures. Cependant, ces données ne permettent pas d'affirmer que le double déclenchement est systématiquement supérieur pour toutes les patientes en FIV.

Et c’est précisément pourquoi nous n’utilisons pas systématiquement un double déclencheur à chaque cycle de traitement.

Chez de nombreuses patientes, le déclenchement conventionnel par hCG permet déjà d'obtenir un excellent taux d'ovulation. L'ajout d'un autre médicament, lorsque la stratégie actuelle est efficace, peut n'apporter que peu de bénéfices supplémentaires. Plus important encore, le choix du déclencheur a également des implications sur le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). L'un des principaux avantages d'un déclenchement par agoniste de la GnRH seul chez les patientes présentant une forte réponse ovarienne est la réduction marquée du risque de SHO par rapport à l'exposition à l'hCG. La réintroduction de l'hCG dans le cadre d'un double déclenchement modifie ce profil de sécurité.

Une patiente présentant une insuffisance ovarienne et quatre follicules en développement a donc une situation clinique très différente de celle d'une jeune patiente présentant 25 follicules en développement et un taux d'œstradiol élevé. Le déclencheur optimal pour l'une ne l'est pas nécessairement pour l'autre.

En définitive, la maturité ovocytaire dépend de bien plus que du seul médicament déclencheur. La synchronisation folliculaire, l'exposition aux gonadotrophines, l'activité de la LH, le profil de croissance folliculaire, les taux hormonaux, la taille des follicules au moment du déclenchement et l'intervalle entre le déclenchement et la ponction contribuent tous au résultat final.

L’objectif ne devrait donc pas être d’utiliser le plus grand nombre possible de médicaments, mais de recueillir le plus grand nombre possible d’ovocytes matures et compétents pour le développement parmi la cohorte folliculaire produite par la patiente. Chez de nombreuses patientes, un déclenchement conventionnel permet d’atteindre parfaitement cet objectif. Chez d’autres, notamment celles ayant présenté un décalage entre le développement folliculaire et le nombre d’ovocytes recueillis, ou une proportion anormalement élevée d’ovocytes immatures, l’association d’une activité prolongée de l’hCG avec le pic endogène de LH et de FSH induit par un agoniste de la GnRH constitue une stratégie physiologiquement plausible et de plus en plus étayée par des preuves pour améliorer la maturation ovocytaire finale.

Dr Ahmet Ozyigit, MD
MSc en embryologie clinique, PgDip en endocrinologie, FAAMM, ABAARM

Hôpital de recherche et de chirurgie d'élite

Les références

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