El doble desencadenante en la FIV: ¿Pueden dos señales mejorar la madurez de los ovocitos?

Uno de los momentos más importantes en un ciclo de FIV ocurre aproximadamente 36 horas antes de la extracción de óvulos. En esta etapa, la estimulación ovárica ya ha inducido el crecimiento de un grupo de folículos. Sin embargo, tener folículos de un tamaño adecuado no significa necesariamente que los ovocitos en su interior estén maduros. La transición final del ovocito a la metafase II (MII), la etapa en la que normalmente puede ser fecundado mediante ICSI, depende en gran medida de los eventos hormonales desencadenados por la inyección del fármaco inductor de la ovulación.

Para la mayoría de las pacientes, un desencadenante convencional funciona muy bien. Sin embargo, en pacientes seleccionadas, especialmente cuando un tratamiento previo ha producido una proporción inesperadamente alta de ovocitos inmaduros, podemos considerar un enfoque diferente conocido como desencadenante dual.

En lugar de depender de una sola vía, un doble desencadenante combina la gonadotropina coriónica humana (hCG) con un agonista de la GnRH. Con esta estrategia, nos interesa determinar si podemos aumentar la proporción de ovocitos recuperados que completan con éxito la maduración nuclear final y alcanzan la etapa MII.

¿Qué sucede realmente después del detonante?

Durante un ciclo menstrual natural, la maduración final del ovocito se produce en respuesta al pico de gonadotropinas a mitad del ciclo. Si bien el pico de LH acapara la mayor parte de la atención, también se observa un pico menor de FSH. Estas señales hormonales inician una secuencia de eventos dentro del folículo, que incluye la expansión del cúmulo, la ruptura de la vesícula germinal, la reanudación de la meiosis y la progresión del ovocito hacia la metafase II.

La inducción tradicional de la ovulación en la FIV utiliza hCG porque esta se une al receptor LH/hCG y proporciona una señal similar a la de la LH, potente y relativamente duradera. Este método se ha utilizado con éxito durante décadas.

El mecanismo de acción de un agonista de GnRH es diferente. En un ciclo de FIV con antagonista de GnRH, la administración de este fármaco provoca que la hipófisis de la paciente libere un breve pico endógeno de LH y FSH. Por lo tanto, el patrón hormonal se asemeja más al pico fisiológico de gonadotropinas a mitad del ciclo que el que produce la hCG sola.

El pico adicional de FSH podría ser particularmente relevante. Si bien la FSH se asocia principalmente con el reclutamiento y crecimiento folicular durante la estimulación ovárica, su función fisiológica no necesariamente termina una vez que los folículos han crecido. El pico de FSH periovulatorio parece participar en procesos asociados con la maduración folicular final, incluyendo la expansión del cúmulo y la adquisición de receptores de LH por las células de la granulosa.

Esto proporciona parte de la justificación biológica para la doble activación. Con la hCG sola, se logra una estimulación intensa y prolongada de los receptores de LH/hCG, pero no se reproduce el pico endógeno de FSH. La adición de un agonista de GnRH permite que la hipófisis libere tanto LH como FSH, mientras que la hCG administrada simultáneamente proporciona una estimulación más sostenida de los receptores de LH/hCG.

En otras palabras, ambos medicamentos generan señales endocrinas diferentes, pero potencialmente complementarias.

La importancia del momento de activación

Incluso la estrategia de inducción más sofisticada no puede compensar una sincronización inadecuada. Durante la estimulación ovárica, los folículos no crecen todos al mismo ritmo. En el momento de la inducción, el ovario normalmente contiene una distribución de folículos de diferentes tamaños: grandes, medianos y pequeños. Por lo tanto, el objetivo no es necesariamente esperar a que cada folículo alcance un diámetro determinado, sino identificar el punto en el que el conjunto de folículos tenga la mayor probabilidad de generar ovocitos maduros.

Si la inducción se realiza demasiado pronto, una mayor proporción de ovocitos podría no haber adquirido la capacidad de desarrollo suficiente para completar su maduración. Si se realiza demasiado tarde, algunos de los folículos dominantes podrían volverse postmaduros, luteinizarse prematuramente o, en ocasiones, ovular antes de la punción folicular.

Por este motivo, el momento de la inducción de la ovulación no debe determinarse en función de un solo folículo. Evaluamos la distribución del tamaño de los folículos, el número de folículos, el perfil hormonal, la reserva ovárica, la respuesta a tratamientos de FIV previos y la edad de la paciente.

En nuestra práctica, generalmente buscamos que la mayoría de los folículos clínicamente relevantes tengan un tamaño aproximado de 16 a 21 mm al momento de administrar la inyección desencadenante, seguida de la extracción de óvulos aproximadamente 35 a 36 horas después. Sin embargo, existen situaciones en las que administramos la inyección un poco antes. En pacientes mayores, especialmente cuando existe preocupación por la luteinización prematura o cuando ciclos previos sugieren que esperar a que los folículos más grandes alcancen las dimensiones convencionales para la inyección desencadenante podría comprometer el resto de la cohorte, podemos considerar la inyección cuando una mayor proporción de folículos tenga un tamaño aproximado de 14 a 18 mm. Esta es una estrategia clínica individualizada, no una regla universal sobre el tamaño de los folículos.

La edad añade otra capa de complejidad. El envejecimiento afecta principalmente a la competencia ovocitaria y a la integridad cromosómica, y un doble desencadenante no puede revertir la aneuploidía relacionada con la edad. Sin embargo, también pueden producirse anomalías en la maduración ovocitaria, y algunos estudios sugieren que la inmadurez ovocitaria se vuelve más frecuente en edades reproductivas más avanzadas. Esto no significa que todas las pacientes mayores tengan un problema de maduración ovocitaria, pero cuando se dispone de relativamente pocos ovocitos, optimizar la probabilidad de que cada ovocito recuperado alcance la metafase II se vuelve cada vez más importante.

Estrategia de doble gatillo

Cuando consideramos apropiado un tratamiento con dos desencadenantes, nuestra combinación habitual es: Decapeptyl (triptorelina) 0,2 mg + Ovitrelle (gonadotropina coriónica alfa) 250 microgramos, administrados según el esquema de inducción prescrito. Las dosis no son fijas; pueden ajustarse en función del número de folículos y los antecedentes de FIV de la paciente. Las cifras anteriores solo sirven para dar una idea de una estrategia típica de tratamiento con dos desencadenantes.

Ovitrelle proporciona actividad de hCG recombinante y, por lo tanto, una estimulación sostenida del receptor LH/hCG. Decapeptyl es un agonista de GnRH. Cuando se utiliza en un ciclo con antagonistas, estimula la hipófisis para generar un pico endógeno de LH junto con un pico concomitante de FSH. El objetivo es, por lo tanto, combinar la actividad sostenida similar a la de la LH que proporciona la hCG con el pico endógeno de LH y FSH producido por el agonista de GnRH.

Esta estrategia puede resultar especialmente interesante cuando un ciclo de FIV previo ha mostrado una discrepancia entre el desarrollo folicular y el resultado final del análisis de laboratorio. Por ejemplo, una paciente puede desarrollar un número aparentemente satisfactorio de folículos maduros, pero obtener muchos menos ovocitos de los esperados. Alternativamente, puede obtenerse un número adecuado de ovocitos, pero una proporción inesperadamente alta puede permanecer en la etapa de vesícula germinal (VG) o metafase I (MI) en lugar de progresar a MII.

Por lo tanto, el comportamiento del ciclo anterior resulta sumamente informativo. Si diez folículos con un desarrollo adecuado producen ocho ovocitos, pero solo tres o cuatro maduran, aumentar la dosis de gonadotropina en el siguiente ciclo podría no solucionar el problema subyacente. La dificultad podría residir, en parte, en el proceso de maduración final, más que en el reclutamiento folicular. Es aquí donde modificar la estrategia de inducción de la ovulación se vuelve biológicamente plausible.

Al mismo tiempo, la estimulación dual no debe confundirse con un tratamiento para la calidad ovocitaria relacionada con la edad. No puede corregir errores cromosómicos meióticos ni convertir un ovocito aneuploide en euploide. Más bien, el objetivo es maximizar la probabilidad de que los ovocitos capaces de completar la maduración reciban la señal de maduración final adecuada.

Lo que muestran los estudios clínicos

Varios estudios clínicos respaldan esta estrategia, especialmente en pacientes que previamente han demostrado una maduración ovocitaria subóptima. Uno de los estudios más relevantes desde el punto de vista clínico fue publicado por Griffin et al. en Fertility and Sterility en 2014. Los investigadores estudiaron a pacientes que previamente habían recuperado más de 251 ovocitos inmaduros TP3T tras la inducción convencional. Cuando estas pacientes recibieron posteriormente una combinación de agonista de GnRH e inducción con hCG, la proporción media de ovocitos maduros aumentó de 38,51 TP3T a 75,01 TP3T. Tras ajustar por posibles factores de confusión, la doble inducción se asoció con una probabilidad aproximadamente 2,5 veces mayor de obtener un ovocito maduro. Este estudio es particularmente interesante porque se centró en mujeres que ya habían demostrado un problema de maduración, en lugar de aplicar la doble inducción indiscriminadamente a una población de FIV no seleccionada.

Hallazgos similares fueron reportados por Zilberberg et al., quienes investigaron a pacientes con una proporción previamente baja de ovocitos maduros. La combinación de agonistas de GnRH y la inducción con hCG se asoció con mejoras en el número de ovocitos MII y otros parámetros embriológicos. Estas observaciones contribuyeron a establecer el concepto de doble inducción como una estrategia potencial para un fenotipo reconocible de maduración ovocitaria deficiente, en lugar de simplemente un medicamento adicional para todas las pacientes.

Otra situación clínicamente interesante se presenta cuando el número de ovocitos recuperados es inesperadamente bajo en comparación con el número de folículos desarrollados. Haas et al. estudiaron a pacientes con un bajo rendimiento ovocitario previo en relación con el número de folículos preovulatorios y reportaron una mejor recuperación de ovocitos tras la administración combinada de agonistas de GnRH y hCG. Esto plantea la posibilidad de que la estrategia de inducción influya no solo en la maduración nuclear, sino también en la expansión del cúmulo y en los procesos biológicos que permiten que el complejo cúmulo-ovocito se desprenda adecuadamente de la pared folicular.

Los ensayos aleatorizados también han aportado evidencia que respalda esta afirmación. En un estudio controlado aleatorizado doble ciego publicado en Human Reproduction en 2020, Haas y sus colegas compararon la administración de hCG sola con la combinación de agonista de GnRH y hCG. El número promedio de ovocitos MII maduros aumentó de 8,6 con hCG sola a 10,3 con la doble estimulación, y el grupo de doble estimulación también produjo más ovocitos recuperados, ovocitos fertilizados, blastocistos y blastocistos de alta calidad.

Un ensayo controlado aleatorio independiente realizado en 2020 por Ali et al. en pacientes con respuesta normal sometidas a ciclos de ICSI con antagonistas también informó de un número significativamente mayor de ovocitos recuperados y ovocitos MII con doble activación, aunque las tasas de implantación en ciclo fresco, embarazo clínico y nacimientos vivos no fueron significativamente diferentes entre los grupos.

La evidencia se vuelve particularmente convincente cuando examinamos específicamente a pacientes con una alta tasa previa de ovocitos inmaduros. En un ensayo controlado aleatorizado publicado por Yan et al. en 2023, mujeres menores de 40 años que habían experimentado más de 501 TP3T de ovocitos inmaduros en su ciclo anterior fueron asignadas aleatoriamente a hCG convencional o doble desencadenamiento. La tasa de maduración de ovocitos aumentó de 55,51 TP3T con hCG sola a 84,01 TP3T con la estrategia de doble desencadenamiento, a pesar de que no hubo una diferencia significativa en el número total de ovocitos recuperados. El estudio también reportó tasas acumuladas más altas de embarazo y nacimientos vivos en el grupo de doble desencadenamiento.

También existen evidencias relevantes específicamente para pacientes mayores con reserva ovárica disminuida. Chern et al. examinaron 384 ciclos que cumplían los criterios del grupo 4 de POSEIDON. Las pacientes que recibieron una doble estimulación tuvieron un número significativamente mayor de ovocitos recuperados, ovocitos MII, ovocitos fertilizados y embriones que las pacientes que recibieron solo hCG. Sin embargo, es importante destacar que se trató de un estudio de cohorte retrospectivo y no de un ensayo aleatorizado, por lo que los hallazgos demuestran una asociación, en lugar de probar que la estrategia de estimulación en sí misma produjo todas estas diferencias.

En conjunto, la literatura sugiere que la doble estimulación ovárica puede mejorar el número de ovocitos obtenidos y/o el número de ovocitos MII en algunas poblaciones, con una justificación clínica quizás más clara en pacientes que ya han demostrado una proporción inesperadamente alta de ovocitos inmaduros. Sin embargo, esto no demuestra que la doble estimulación sea universalmente superior para todas las pacientes de FIV.

Y es precisamente por eso que no utilizamos un disparador doble automáticamente en cada ciclo de tratamiento.

Para muchas pacientes, la inducción convencional con hCG ya produce una excelente tasa de ovulación intermedia. Añadir otro medicamento cuando la estrategia actual funciona correctamente puede aportar poco beneficio adicional. Más importante aún, la elección del desencadenante también tiene implicaciones para el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Una de las principales ventajas de la inducción con agonistas de GnRH únicamente en pacientes con alta respuesta es la marcada reducción del riesgo de SHO en comparación con la exposición a hCG. Reintroducir la hCG como parte de una inducción dual modifica ese perfil de seguridad.

Por lo tanto, una paciente con reserva ovárica disminuida y cuatro folículos en desarrollo presenta una situación clínica muy diferente a la de una paciente joven con 25 folículos en desarrollo y un nivel elevado de estradiol. El desencadenante óptimo para una no es necesariamente el óptimo para la otra.

En definitiva, la madurez del ovocito depende de mucho más que la propia medicación inductora. La sincronización folicular, la exposición a las gonadotropinas, la actividad de la LH, el patrón de crecimiento folicular, los niveles hormonales, el tamaño folicular en el momento de la inducción y el intervalo entre la inducción y la extracción contribuyen al resultado final.

Por lo tanto, el objetivo no debe ser utilizar la mayor cantidad de medicamentos posible, sino recuperar el mayor número razonable de ovocitos maduros y con capacidad de desarrollo del conjunto de folículos que la paciente ha producido. Para muchas pacientes, un desencadenante convencional logra esto perfectamente. Para otras, en particular aquellas que han demostrado previamente una discrepancia entre el desarrollo folicular y la recuperación de ovocitos, o una proporción inesperadamente alta de ovocitos inmaduros, la combinación de una actividad sostenida de hCG con el pico endógeno de LH y FSH generado por un agonista de GnRH proporciona una estrategia fisiológicamente plausible y cada vez más respaldada por la evidencia para mejorar la maduración final de los ovocitos.

Dr. Ahmet Ozyigit, MD
Máster en Embriología Clínica, Diploma de Posgrado en Endocrinología, FAAMM, ABAARM

Hospital Quirúrgico y de Investigación Elite

Referencias

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