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La maggior parte delle cliniche di fecondazione in vitro inizia con una serie di esami di laboratorio "di base" progettati per fornire un'istantanea affidabile e pratica della riserva ovarica, della fisiologia del ciclo mestruale e della stabilità endocrina. Nelle donne, questo di solito include l'AMH più gonadotropine in fase follicolare precoce ed estradiolo (FSH, LH, E2), prolattina e screening tiroideo con TSH e T4 libera. Questi sono punti di partenza sensati, ma è altrettanto importante comprenderne i limiti. I test della riserva ovarica sono molto utili per prevedere come le ovaie potrebbero rispondere alla stimolazione, ma non rappresentano un "punteggio di fertilità" diretto e non catturano molte delle variabili fisiologiche che influenzano la qualità degli ovociti, la ricettività endometriale, la biologia dell'impianto e la tolleranza o la risposta ai farmaci (ASRM, 2020).
Questa distinzione è fondamentale dopo un esito deludente della fecondazione in vitro. Se i test standard sono sostanzialmente normali, ma il ciclo continua a dare risultati inferiori alle aspettative (basso tasso di maturazione, bassa fecondazione, scarsa progressione embrionale, risposta inaspettatamente debole, perdite biochimiche ricorrenti o ripetuti fallimenti di impianto), può essere ragionevole ampliare la prospettiva. "Pensare fuori dagli schemi" non significa prescrivere tutti i test disponibili. Significa scegliere un numero limitato di marcatori aggiuntivi che siano biologicamente plausibili, clinicamente attuabili e interpretati nel contesto, con chiara onestà su ciò che è basato sull'evidenza e ciò che è ancora in evoluzione. Se il risultato di un test non è clinicamente attuabile, eseguirlo non ha molto senso.
Oltre le basi: micronutrienti e contesto metabolico
Lo stato dei micronutrienti è raramente l'unica spiegazione del fallimento della fecondazione in vitro, ma può influenzare significativamente la fisiologia riproduttiva poiché la funzione ovarica e lo sviluppo embrionale precoce richiedono molta energia e sono altamente sensibili allo stress ossidativo e alla segnalazione infiammatoria. La vitamina D è un buon esempio. I recettori della vitamina D sono presenti nei tessuti riproduttivi e numerosi studi osservazionali e meta-analisi hanno collegato l'adeguatezza della vitamina D a migliori risultati della fecondazione in vitro, sebbene i risultati tra gli studi non siano perfettamente coerenti e la causalità sia difficile da dimostrare (Chu et al., 2018; Hasan et al., 2023). Più recentemente, dati meta-analitici sull'integrazione suggeriscono che, in contesti selezionati, la correzione della carenza può migliorare i tassi di gravidanza clinica, sebbene il disegno dello studio e le strategie di dosaggio varino (Meng et al., 2023).
L'anemia sideropenica è sempre più riconosciuta come un fattore clinicamente rilevante, ma spesso sottovalutato, che influenza la fertilità nelle donne in età riproduttiva. Un'adeguata disponibilità di ferro è essenziale per la funzione ovarica, la follicologenesi e lo sviluppo embrionale precoce, poiché il ferro svolge un ruolo centrale nel metabolismo energetico cellulare, nella sintesi del DNA e nel trasporto dell'ossigeno. Diversi studi osservazionali hanno dimostrato che le donne con carenza di ferro, anche in assenza di anemia conclamata, possono presentare disfunzione ovulatoria, anomalie della fase luteale e tassi di concepimento ridotti, probabilmente mediati da una ridotta attività mitocondriale all'interno degli ovociti e delle cellule della granulosa (Cetin et al., 2010; Scholl, 2011). Nelle popolazioni che pianificano una gravidanza, bassi livelli di ferritina sono stati associati a un tempo prolungato prima della gravidanza e a esiti peggiori dopo tecniche di riproduzione assistita, suggerendo che lo stato del ferro può influenzare sia la fertilità naturale che quella assistita (Rushton & Barth, 2010; Vujkovic et al., 2010). Da un punto di vista meccanicistico, la carenza di ferro può esacerbare lo stress ossidativo, alterare il metabolismo degli ormoni tiroidei e compromettere la ricettività endometriale, tutti fattori critici per il successo dell'impianto e la placentazione precoce (Ganz & Nemeth, 2012).
Livelli elevati di omocisteina sono sempre più considerati un marcatore funzionale di un metabolismo monocarbonioso alterato, con potenziali effetti a valle sulla fertilità sia nelle donne che negli uomini. Da una prospettiva riproduttiva, l'iperomocisteinemia è associata a disfunzione endoteliale, stress ossidativo e un ambiente pro-infiammatorio e pro-trombotico, tutti fattori che possono influire negativamente sulla perfusione ovarica, sulla qualità degli ovociti, sulla recettività endometriale e sulla placentazione precoce. Nelle donne, livelli più elevati di omocisteina sono stati associati a disfunzione ovulatoria, scarsa qualità embrionale, ridotti tassi di impianto e aumento del rischio di aborto precoce, in particolare nelle popolazioni sottoposte a fecondazione in vitro, suggerendo un effetto sia a livello dei gameti che di impianto (Vujkovic et al., 2010; Nelen et al., 2000). Negli uomini, livelli elevati di omocisteina sono stati associati a un aumento della frammentazione del DNA spermatico e a una ridotta motilità spermatica, probabilmente mediati da danni ossidativi e da una sintesi del DNA alterata, dipendente dalla metilazione (Ghorbanian et al., 2016). Le cause più comuni di livelli elevati di omocisteina sono carenze nutrizionali di folati, vitamina B12 e vitamina B6, che sono cofattori essenziali nelle vie di rimetilazione e transulfurazione dell'omocisteina, ma anche disfunzione renale, ipotiroidismo, fumo, elevato consumo di alcol, alcuni farmaci (tra cui metotrexato, antiepilettici e metformina) e l'età avanzata contribuiscono (Refsum et al., 2004; Selhub, 2006). I polimorfismi genetici in enzimi come l'MTHFR possono aumentare modestamente i livelli di omocisteina, ma la loro rilevanza clinica dipende in gran parte dallo stato nutrizionale piuttosto che dal solo genotipo.
È proprio qui che i test "fuori dagli schemi" diventano pratici: se la vitamina D è bassa o l'omocisteina è alta o se c'è carenza di ferro, sono facili da correggere, sicuri se eseguiti responsabilmente e spesso migliorano la salute generale anche se non trasformano da soli la prognosi della fecondazione in vitro. La stessa logica si applica ad altri nutrienti comunemente rilevanti che possono diminuire nella vita reale (specialmente in caso di diete restrittive, malassorbimento, carichi di allenamento intensi, uso di GLP-1 o stress prolungato). In questi casi, test e correzioni mirati possono rimuovere attriti fisiologici evitabili prima di un altro ciclo. L'obiettivo è identificare carenze correggibili che possono interagire con la risposta ovarica, la funzione mitocondriale e l'infiammazione.
Androgeni e contributo surrenale: testosterone, DHEA-S e SHBG
Gli androgeni sono spesso fraintesi nelle donne perché vengono spesso discussi solo nel contesto della fisiologia maschile o della PCOS nelle donne. In realtà, gli androgeni svolgono anche un ruolo fisiologico nello sviluppo follicolare precoce, nella sensibilità del follicolo all'FSH e nella funzione delle cellule della granulosa. In alcune donne, in particolare quelle con ridotta riserva ovarica o scarsa risposta ovarica, un ambiente a basso contenuto di androgeni può coincidere con un reclutamento più debole e dinamiche di stimolazione subottimali. Questo è il motivo per cui alcuni medici considerano il dosaggio del testosterone totale e del DHEA-S insieme all'SHBG (che influenza fortemente la disponibilità dell'ormone "libero"), soprattutto dopo una scarsa risposta non completamente spiegata dal solo dosaggio di AMH/AFC.
E il trattamento? L'integrazione di DHEA è ampiamente discussa online, ma il quadro scientifico è contrastante: alcune meta-analisi suggeriscono un potenziale beneficio in alcuni sottogruppi di donne con scarsa risposta o con riserva ridotta, mentre altri studi di qualità superiore e analisi recenti non mostrano un miglioramento costante in risultati chiave come la resa di ovociti maturi o il parto (Huang et al., 2025; Conforti et al., 2025). Ciò non significa che il DHEA sia "inutile"; significa che non dovrebbe essere considerato una soluzione universale. Il valore della misurazione di testosterone, DHEA-S e SHBG sta nel fatto che può aiutare a identificare gli estremi (troppo bassi o troppo alti), guidare decisioni di dosaggio personalizzate se si considera una modulazione degli androgeni e, soprattutto, prevenire un'integrazione non necessaria nelle donne che hanno già livelli adeguati.
Metaboliti ormonali: quando “come elabori gli ormoni” può essere importante
I normali esami di laboratorio sul siero misurano la quantità di un ormone circolante nel sangue in un dato momento. Spesso è sufficiente, ma non sempre è la quantità completa. I metaboliti ormonali misurati nelle urine possono offrire un diverso livello di informazioni: modelli di produzione ormonale nel tempo, variazioni diurne (per alcuni ormoni) e metabolismo a valle. I metodi urinari sono stati studiati come surrogati pratici per il monitoraggio degli ormoni riproduttivi e possono riflettere la produzione ormonale complessiva durante il giorno se raccolti in modo appropriato (Newman et al., 2019; Newman et al., 2021).
Ciò può diventare clinicamente significativo non nella "diagnosi della fertilità" basata sui metaboliti, ma nella risoluzione di specifici enigmi. Ad esempio, se il supporto della fase luteale sembra costantemente inadeguato nonostante le strategie standard di progesterone, se l'esposizione agli estrogeni appare insolitamente alta o bassa rispetto alla risposta alla stimolazione, o se i sintomi e il comportamento del ciclo non corrispondono all'istantanea sierica, i modelli metabolici possono fornire indizi che aiutano a personalizzare i tempi o il dosaggio. Ad esempio, se una paziente metabolizza preferenzialmente gli estrogeni verso il 4-idrossiestrone, questo può essere clinicamente rilevante nel trattamento della fertilità perché il 4-OH estrone è un metabolita estrogenico reattivo con un supporto estrogenico fisiologico limitato e un maggiore potenziale di stress ossidativo a livello tissutale. In questo contesto, i livelli totali di estrogeni possono apparire sufficienti, ma l'equilibrio dei metaboliti degli estrogeni può essere meno favorevole per una maturazione endometriale ottimale e la segnalazione cellulare.
Test del cortisolo a 5 punti: l'asse HPA e la resilienza riproduttiva
Lo stress è reale, l'infertilità stessa è stressante e l'asse HPA influenza la segnalazione riproduttiva, ma è anche vero che molte persone concepiscono e hanno successo con la fecondazione in vitro durante periodi di vita stressanti. Quando consideriamo specificamente il cortisolo, le prove che collegano i livelli di cortisolo agli esiti della fecondazione in vitro sono incoerenti. Le revisioni sistematiche mostrano associazioni contrastanti, spesso limitate dalla qualità dello studio, dalla tempistica del campionamento e dai fattori confondenti (Massey et al., 2014; Karunyam et al., 2023). Alcune revisioni recenti concludono che lo stress acuto o percepito non predice in modo affidabile gli esiti della fecondazione in vitro nelle fasi procedurali chiave, anche quando viene misurato il cortisolo (Zanettoullis et al., 2024).
Allora perché una clinica dovrebbe mai prendere in considerazione un test del cortisolo multi-punto? Perché la domanda non è sempre "lo stress causa il fallimento della fecondazione in vitro?". A volte la domanda è più pratica: esiste un pattern di disregolazione dell'asse HPA (ritmo diurno appiattito, cortisolo serale esagerato o cortisolo mattutino insolitamente basso) che correla con disturbi del sonno, affaticamento, sintomi d'ansia, instabilità glicemica o pattern infiammatori che possono ridurre la resilienza fisiologica durante la stimolazione e le prime fasi della gravidanza? Un profilo del cortisolo a 4 o 5 punti può talvolta aiutare a strutturare un piano personalizzato incentrato su orari del sonno, esposizione alla luce, dosaggio dell'esercizio fisico, alimentazione e fisiologia dello stress. Non è un "decodificatore" della fertilità, ma in pazienti selezionate può supportare un piano di ottimizzazione più coerente e basato sulla fisiologia, in particolare quando i sintomi e il contesto dello stile di vita suggeriscono fortemente una disfunzione dell'asse HPA.
Per i pazienti trattati con tiroide: fT3 può aiutare
La funzionalità tiroidea è importante per la riproduzione e la disfunzione tiroidea è associata a irregolarità mestruali e a esiti avversi della gravidanza (Poppe et al., 2007; Brown et al., 2023). Ecco perché il TSH e la T4 libera sono standard negli accertamenti diagnostici per la fecondazione in vitro. Nelle pazienti già in terapia con ormone tiroideo, tuttavia, a volte sono necessari ulteriori dettagli. La misurazione della T3 libera può occasionalmente essere utile quando sintomi, andamenti della temperatura basale o caratteristiche metaboliche suggeriscono che la conversione da T4 a T3 potrebbe essere subottimale, soprattutto se il TSH appare "normale" ma la paziente non si sente bene. Detto questo, il marcatore più controverso è la T3 inversa (rT3). La rT3 può indicarci se fT4 viene convertito nella forma inattiva di T3 piuttosto che in quella attiva. Questo può indicarci se sia necessario o meno prendere in considerazione un'ulteriore integrazione di T3. Sebbene non si tratti di un test standard, può essere integrato nel regime di valutazione delle pazienti che sono già in terapia sostitutiva tiroidea e continuano a non sentirsi bene.
Il vero scopo dei test "non standard" è l'attuabilità, non la curiosità!
Lo scopo dell'ampliamento dei test non è generare più numeri, ma scoprire modelli che possano influenzare le decisioni. In una paziente accuratamente selezionata, questi test possono aiutarci a personalizzare la strategia di stimolazione, a correggere carenze correggibili, a evitare integratori non necessari, a migliorare la tollerabilità dei farmaci e a ottimizzare l'ambiente fisiologico per lo sviluppo degli ovociti e la gravidanza precoce. Allo stesso tempo, è importante essere onesti: nessun pannello ampliato può garantire il successo e molti fallimenti della fecondazione in vitro si verificano a causa di una genetica embrionale che nessun esame del sangue può prevedere completamente in anticipo. Anche la migliore strategia di test è semplicemente un modo per ridurre i punti ciechi evitabili e personalizzare il piano in modo più intelligente rispetto a un approccio standardizzato.
Se hai già affrontato un ciclo di fecondazione in vitro senza successo e la tua valutazione standard non spiega cosa è successo, un approccio "fuori dagli schemi" può essere un passo successivo razionale, a patto che sia selettivo, basato su prove e focalizzato su interventi realistici e sicuri.
Dott. Ahmet Ozyigit, MD, ABAARM
Specialista in medicina anti-invecchiamento e rigenerativa
Embriologo clinico
