Doğurganlık Değerlendirmesine Daha Geniş Bir Bakış: Standart Testlerin Gözden Kaçırabileceği Noktalar

Çoğu IVF kliniği, yumurtalık rezervi, siklus fizyolojisi ve endokrin stabilitesi hakkında güvenilir ve pratik bir genel bakış sağlamak üzere tasarlanmış tanıdık bir dizi "temel" laboratuvar testiyle başlar. Kadınlarda bu genellikle AMH artı erken foliküler faz gonadotropinleri ve estradiol (FSH, LH, E2), prolaktin ve TSH ve serbest T4 ile tiroid taramasını içerir. Bunlar mantıklı başlangıç noktalarıdır, ancak sınırlarını anlamak da aynı derecede önemlidir. Yumurtalık rezervi testleri, yumurtalıkların uyarılmaya nasıl yanıt vereceğini tahmin etmek için çok yararlıdır, ancak doğrudan bir "doğurganlık skoru" değildir ve yumurta kalitesini, endometriyum reseptivitesini, implantasyon biyolojisini ve ilaçlara nasıl tolerans gösterdiğinizi veya yanıt verdiğinizi etkileyen birçok fizyolojik değişkeni yakalamaz (ASRM, 2020). 

Bu ayrım, hayal kırıklığı yaratan bir IVF sonucundan sonra en çok önem kazanır. Standart testler genel olarak normal olsa bile, döngü yine de düşük performans gösteriyorsa (düşük olgunlaşma oranı, düşük döllenme, zayıf embriyo gelişimi, beklenmedik derecede zayıf yanıt, tekrarlayan biyokimyasal kayıplar veya tekrarlayan implantasyon başarısızlığı), bakış açısını genişletmek mantıklı olabilir. "Kutunun dışında düşünmek", mevcut her testi sipariş etmek anlamına gelmez. Biyolojik olarak makul, klinik olarak uygulanabilir ve bağlam içinde yorumlanabilen, kanıta dayalı olan ile gelişmeye devam eden arasında net bir dürüstlükle, az sayıda ek belirteç seçmek anlamına gelir. Bir test sonucu klinik olarak uygulanabilir değilse, onu yapmak pek mantıklı değildir.

Temel bilgilerin ötesinde: mikro besinler ve metabolik bağlam

Mikro besin durumu nadiren tüp bebek başarısızlığının tek açıklamasıdır, ancak yumurtalık fonksiyonu ve erken embriyonik gelişim enerji açısından yoğun ve oksidatif strese ve inflamatuar sinyallere karşı oldukça hassas olduğundan, üreme fizyolojisini anlamlı şekilde etkileyebilir. D vitamini iyi bir örnektir. D vitamini reseptörleri üreme dokularında bulunur ve çok sayıda gözlemsel çalışma ve meta-analiz, D vitamini yeterliliğini daha iyi tüp bebek sonuçlarıyla ilişkilendirmiştir, ancak çalışmalar arasındaki sonuçlar mükemmel bir şekilde tutarlı değildir ve nedenselliği kanıtlamak zordur (Chu vd., 2018; Hasan vd., 2023). Daha yakın zamanlarda, takviye üzerine yapılan meta-analitik veriler, seçilmiş ortamlarda eksikliğin giderilmesinin klinik gebelik oranlarını iyileştirebileceğini öne sürmektedir, ancak çalışma tasarımı ve dozlama stratejileri farklılık göstermektedir (Meng vd., 2023).

Demir eksikliği anemisi, üreme çağındaki kadınlarda doğurganlığı etkileyen klinik olarak önemli ancak genellikle hafife alınan bir faktör olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Yeterli demir bulunabilirliği, yumurtalık fonksiyonu, folikülogenez ve erken embriyonik gelişim için gereklidir, çünkü demir hücresel enerji metabolizmasında, DNA sentezinde ve oksijen taşınmasında merkezi bir rol oynar. Birçok gözlemsel çalışma, demir eksikliği olan kadınların, belirgin anemi olmasa bile, osilasyon bozukluğu, luteal faz anormallikleri ve düşük gebelik oranları yaşayabileceğini göstermiştir; bu durum muhtemelen oositler ve granüloza hücrelerindeki bozulmuş mitokondriyal aktivite yoluyla gerçekleşmektedir (Cetin vd., 2010; Scholl, 2011). Gebelik planlaması yapan popülasyonlarda, düşük ferritin seviyeleri, gebeliğe kadar geçen sürenin uzaması ve yardımcı üreme teknolojilerinden sonra daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir; bu da demir durumunun hem doğal hem de tedavi destekli doğurganlığı etkileyebileceğini düşündürmektedir (Rushton & Barth, 2010; Vujkovic vd., 2010). Mekanistik açıdan bakıldığında, demir eksikliği oksidatif stresi şiddetlendirebilir, tiroid hormonu metabolizmasını bozabilir ve endometriyumun alıcılığını olumsuz etkileyebilir; bunların hepsi başarılı implantasyon ve erken plasentasyon için kritik öneme sahiptir (Ganz & Nemeth, 2012).

Yüksek homosistein seviyeleri, hem kadınlarda hem de erkeklerde doğurganlık üzerinde potansiyel etkileri olan bozulmuş tek karbon metabolizmasının fonksiyonel bir belirteci olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Üreme açısından bakıldığında, hiperhomosisteinemi, endotel disfonksiyonu, oksidatif stres ve pro-enflamatuar, pro-trombotik bir ortamla ilişkilidir; bunların tümü yumurtalık perfüzyonunu, oosit kalitesini, endometriyum reseptivitesini ve erken plasentasyonu olumsuz etkileyebilir. Kadınlarda, daha yüksek homosistein seviyeleri, özellikle IVF popülasyonlarında, ovulasyon disfonksiyonu, daha düşük embriyo kalitesi, azalmış implantasyon oranları ve erken gebelik kaybı riskinde artışla ilişkilendirilmiştir; bu da hem gamet hem de implantasyon düzeyinde bir etki olduğunu düşündürmektedir (Vujkovic vd., 2010; Nelen vd., 2000). Erkeklerde, yüksek homosistein seviyeleri, muhtemelen oksidatif hasar ve bozulmuş metilasyona bağlı DNA sentezi yoluyla, artmış sperm DNA parçalanması ve azalmış sperm hareketliliği ile ilişkilendirilmiştir (Ghorbanian vd., 2016). Yüksek homosisteinin en yaygın nedenleri, homosistein remetilasyon ve transsülfürasyon yollarında temel kofaktörler olan folat, B12 vitamini ve B6 vitaminindeki beslenme yetersizlikleridir; ancak böbrek fonksiyon bozukluğu, hipotiroidizm, sigara içme, yüksek alkol alımı, bazı ilaçlar (metotreksat, antiepileptikler ve metformin dahil) ve ilerleyen yaş da katkıda bulunur (Refsum vd., 2004; Selhub, 2006). MTHFR gibi enzimlerdeki genetik polimorfizmler homosistein seviyelerini mütevazı bir şekilde yükseltebilir, ancak klinik önemi büyük ölçüde genotipten ziyade beslenme durumuna bağlıdır.

İşte tam da bu noktada "alışılmışın dışında" testler pratik hale geliyor: D vitamini düşükse, homosistein yüksekse veya demir eksikliği varsa, bunlar kolayca düzeltilebilir, sorumluluk bilinciyle yapıldığında güvenlidir ve genellikle tüp bebek tedavisinin sonucunu tek başına değiştirmese bile genel sağlığı iyileştirir. Aynı mantık, gerçek hayatta düşük seviyelerde seyreden diğer yaygın besin maddeleri için de geçerlidir (özellikle kısıtlayıcı diyetlerde, emilim bozukluğunda, ağır antrenman yüklerinde, GLP-1 kullanımında veya uzun süreli streste). Bu durumlarda, hedefli test ve düzeltme, bir sonraki döngüden önce önlenebilir fizyolojik sürtünmeyi ortadan kaldırabilir. Amaç, yumurtalık yanıtı, mitokondriyal fonksiyon ve inflamasyonla etkileşime girebilecek düzeltilebilir eksiklikleri belirlemektir.

Androjenlerin ve böbrek üstü bezlerinin katkısı: testosteron, DHEA-S ve SHBG

Androjenler, kadınlarda sıklıkla yanlış anlaşılır çünkü genellikle sadece erkek fizyolojisi veya kadınlarda PCOS bağlamında tartışılırlar. Gerçekte, androjenlerin erken foliküler gelişimde, folikülün FSH'ye duyarlılığında ve granüloza hücre fonksiyonunda da fizyolojik bir rolü vardır. Bazı kadınlarda, özellikle yumurtalık rezervi azalmış veya yumurtalık yanıtı zayıf olanlarda, düşük androjen ortamı daha zayıf folikül alımı ve optimal olmayan stimülasyon dinamikleriyle örtüşebilir. Bu nedenle bazı klinisyenler, özellikle AMH/AFC ile tek başına tam olarak açıklanamayan zayıf bir yanıt sonrasında, toplam testosteron ve DHEA-S'yi SHBG (ki bu da "serbest" hormon mevcudiyetini güçlü bir şekilde etkiler) ile birlikte test etmeyi düşünürler.

Peki ya tedavi? DHEA takviyesi internette yaygın olarak tartışılıyor, ancak bilimsel tablo karışık: bazı meta-analizler, belirli düşük yanıt veren veya rezervi azalmış alt gruplarda potansiyel fayda olduğunu öne sürerken, diğer daha yüksek kaliteli çalışmalar ve yakın tarihli analizler, olgun yumurta verimi veya canlı doğum gibi temel sonuçlarda tutarlı bir iyileşme göstermiyor (Huang vd., 2025; Conforti vd., 2025). Bu, DHEA'nın "işe yaramaz" olduğu anlamına gelmez; evrensel bir çözüm olarak ele alınmaması gerektiği anlamına gelir. Testosteron, DHEA-S ve SHBG ölçümünün değeri, aşırı değerleri (çok düşük veya çok yüksek) belirlemeye, herhangi bir androjen modülasyonu düşünülüyorsa bireyselleştirilmiş dozlama kararlarına rehberlik etmeye ve en önemlisi, zaten yeterli seviyelere sahip kadınlarda gereksiz takviyeyi önlemeye yardımcı olabilmesidir.

Hormon metabolitleri: "Hormonları nasıl işlediğiniz" ne zaman önem kazanabilir?

Standart serum laboratuvar testleri, bir hormonun kan dolaşımındaki miktarını belirli bir anda ölçer. Bu genellikle yeterlidir, ancak her zaman tam resmi göstermez. İdrarda ölçülen hormon metabolitleri farklı bir bilgi katmanı sunabilir: zaman içindeki hormon üretim kalıpları, günlük değişim (bazı hormonlar için) ve aşağı yönlü metabolizma. İdrar yöntemleri, üreme hormonu izlemesi için pratik alternatifler olarak incelenmiştir ve uygun şekilde toplandığında gün boyunca genel hormonal çıktıyı yansıtabilir (Newman vd., 2019; Newman vd., 2021). 

Bu durumun klinik açıdan anlamlı hale gelebileceği yer, metabolitlerden "doğurganlığı teşhis etmek" değil, belirli bulmacaları çözmektir. Örneğin, standart progesteron stratejilerine rağmen luteal faz desteği sürekli olarak yetersiz görünüyorsa, östrojen maruziyeti stimülasyon yanıtına göre alışılmadık derecede yüksek veya düşük görünüyorsa veya semptomlar ve döngü davranışı serum anlık görüntüsüne uymuyorsa, metabolit kalıpları zamanlamayı veya dozlamayı uyarlamaya yardımcı olacak ipuçları sağlayabilir. Örneğin, bir hasta östrojeni öncelikli olarak 4-hidroksiestrona dönüştürüyorsa, bu doğurganlık tedavisinde klinik olarak önemli olabilir çünkü 4-OH estron, sınırlı fizyolojik östrojenik desteğe ve doku düzeyinde daha yüksek oksidatif stres potansiyeline sahip reaktif bir östrojen metabolitidir. Bu durumda, toplam östrojen seviyeleri yeterli görünebilir, ancak östrojen metabolitlerinin dengesi optimal endometriyum olgunlaşması ve hücresel sinyalizasyon için daha az elverişli olabilir.

5 noktalı kortizol testi: HPA ekseni ve üreme direnci

Stres gerçektir, kısırlık başlı başına streslidir ve HPA ekseni üreme sinyallemesini etkiler; ancak birçok insanın stresli yaşam dönemlerinde tüp bebek yöntemiyle hamile kaldığı ve başarılı olduğu da doğrudur. Özellikle kortizole baktığımızda, kortizol seviyelerini tüp bebek sonuçlarıyla ilişkilendiren kanıtlar tutarsızdır. Sistematik incelemeler, genellikle çalışma kalitesi, örnekleme zamanlaması ve karıştırıcı faktörlerle sınırlı olan karışık ilişkiler göstermektedir (Massey vd., 2014; Karunyam vd., 2023). Bazı yeni incelemeler, kortizol ölçüldüğünde bile akut veya algılanan stresin, önemli prosedür aşamalarında tüp bebek sonuçlarını güvenilir bir şekilde tahmin etmediği sonucuna varmıştır (Zanettoullis vd., 2024). 

Peki bir klinik neden çok noktalı kortizol testi yapmayı düşünsün ki? Çünkü soru her zaman "stres tüp bebek başarısızlığına neden olur mu?" şeklinde değildir. Bazen soru daha pratiktir: Uyku bozukluğu, yorgunluk, anksiyete semptomları, kan şekeri dengesizliği veya uyarım ve erken gebelik döneminde fizyolojik direnci azaltabilecek inflamatuar paternlerle ilişkili bir HPA ekseni düzensizliği (düzleşmiş günlük ritim, abartılı akşam kortizolü veya alışılmadık derecede düşük sabah kortizolü) paterni var mıdır? 4 veya 5 noktalı bir kortizol profili, bazen uyku zamanlaması, ışık maruziyeti, egzersiz dozu, beslenme ve stres fizyolojisine odaklanan bireyselleştirilmiş bir planın oluşturulmasına yardımcı olabilir. Bu bir doğurganlık "çözümleyicisi" değildir, ancak seçilmiş hastalarda, özellikle semptomlar ve yaşam tarzı bağlamı HPA gerilimini güçlü bir şekilde gösterdiğinde, daha tutarlı, fizyoloji odaklı bir optimizasyon planını destekleyebilir.

Tiroid tedavisi gören hastalar için: fT3 yardımcı olabilir.

Üreme açısından tiroid fonksiyonu önemlidir ve tiroid disfonksiyonu adet düzensizlikleri ve olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkilidir (Poppe vd., 2007; Brown vd., 2023). Bu nedenle TSH ve serbest T4, IVF değerlendirmelerinde standarttır. Ancak, halihazırda tiroid hormonu kullanan hastalarda, bazen ek nüanslar önem taşır. Özellikle TSH "iyi" görünse de hasta kendini iyi hissetmiyorsa, semptomlar, bazal vücut sıcaklığı düzenleri veya metabolik özellikler T4'ün T3'e dönüşümünün yetersiz olabileceğini düşündürdüğünde serbest T3 ölçümü bazen yararlı olabilir. Bununla birlikte, daha tartışmalı belirteç ters T3'tür (rT3). rT3, fT4'ün aktif form yerine inaktif T3 formuna dönüştürülüp dönüştürülmediğini gösterebilir. Bu, ek T3 takviyesinin düşünülüp düşünülmemesi gerektiğini gösterebilir. Bu standart bir test olmasa da, halihazırda tiroid replasman tedavisi alan ve hala kendini iyi hissetmeyen hastaların test rejimine dahil edilebilir.

“Standart dışı” testlerin asıl amacı merak uyandırmak değil, eyleme dönüştürülebilirlik sağlamaktır!

Testlerin genişletilmesinin amacı daha fazla sayı üretmek değil; kararları değiştirebilecek kalıpları ortaya çıkarmaktır. Dikkatlice seçilmiş bir hastada, bu testler stimülasyon stratejisini kişiselleştirmemize, düzeltilebilir eksiklikleri gidermemize, gereksiz takviyelerden kaçınmamıza, ilaç toleransını iyileştirmemize ve yumurta gelişimi ve erken gebelik için fizyolojik ortamı optimize etmemize yardımcı olabilir. Aynı zamanda dürüst olmak da önemlidir: hiçbir genişletilmiş panel başarıyı garanti edemez ve birçok IVF başarısızlığı, hiçbir kan testinin önceden tam olarak tahmin edemeyeceği embriyo genetiğinden kaynaklanır. En iyi test stratejisi bile, kaçınılabilir kör noktaları azaltmanın ve planı herkese uyan tek bir yaklaşımdan daha akıllıca uyarlamanın bir yoludur.

Daha önce başarısız bir tüp bebek denemesi geçirdiyseniz ve standart değerlendirmeniz yaşananları açıklayamıyorsa, seçici, kanıta dayalı ve gerçekçi ve güvenli müdahalelere odaklanan "alışılmışın dışında düşünme" yaklaşımı mantıklı bir sonraki adım olabilir.

Dr. Ahmet Özyiğit, MD, ABAARM
Yaşlanma Karşıtı ve Rejeneratif Tıp Uzmanı
Klinik Embriyolog