Der duale Trigger bei der IVF: Können zwei Signale die Eizellreifung verbessern?

Einer der wichtigsten Momente in einem IVF-Zyklus findet etwa 36 Stunden vor der Eizellentnahme statt. Zu diesem Zeitpunkt hat die Stimulation der Eierstöcke bereits das Wachstum einiger Follikel angeregt. Das Vorhandensein von Follikeln in geeigneter Größe bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die darin enthaltenen Eizellen reif sind. Der Übergang der Eizelle in die Metaphase II (MII), das Stadium, in dem sie normalerweise durch ICSI befruchtet werden kann, hängt maßgeblich von den hormonellen Ereignissen ab, die durch die Auslösespritze initiiert werden.

Bei den meisten Patientinnen ist eine konventionelle Auslösung des Eisprungs sehr erfolgreich. Bei ausgewählten Patientinnen, insbesondere wenn eine vorherige Behandlung einen unerwartet hohen Anteil unreifer Eizellen ergeben hat, kann jedoch ein anderes Verfahren, die sogenannte duale Auslösung, in Betracht gezogen werden.

Anstatt sich auf einen einzigen Signalweg zu verlassen, kombiniert ein dualer Trigger humanes Choriongonadotropin (hCG) mit einem GnRH-Agonisten. Mit dieser Strategie wollen wir untersuchen, ob wir den Anteil der gewonnenen Oozyten erhöhen können, die die finale Kernreifung erfolgreich abschließen und das MII-Stadium erreichen.

Was geschieht eigentlich nach dem Auslöser?

Im natürlichen Menstruationszyklus erfolgt die endgültige Eizellreifung als Reaktion auf den Gonadotropinanstieg in der Zyklusmitte. Obwohl der LH-Anstieg die größte Aufmerksamkeit erhält, findet auch ein schwächerer FSH-Anstieg statt. Diese Hormonsignale initiieren eine Reihe von Ereignissen im Follikel, darunter die Expansion des Cumulus fibrosus, den Abbau des Keimbläschens, die Wiederaufnahme der Meiose und den Übergang der Eizelle in die Metaphase II.

Die traditionelle IVF-Auslösung erfolgt mittels hCG, da hCG an den LH/hCG-Rezeptor bindet und ein starkes und relativ lang anhaltendes LH-ähnliches Signal erzeugt. Dieses Verfahren wird seit Jahrzehnten erfolgreich angewendet.

Die Auslösung des Eisprungs mit einem GnRH-Agonisten erfolgt anders. Bei einem IVF-Zyklus mit einem GnRH-Antagonisten bewirkt die Gabe eines GnRH-Agonisten eine kurze endogene Freisetzung von LH und FSH durch die Hypophyse der Patientin. Das Hormonmuster ähnelt daher dem physiologischen Gonadotropinanstieg in der Zyklusmitte stärker als hCG allein.

Der zusätzliche FSH-Anstieg könnte von besonderer Bedeutung sein. Obwohl FSH primär mit der Rekrutierung und dem Wachstum von Follikeln während der ovariellen Stimulation in Verbindung gebracht wird, endet seine physiologische Rolle nicht zwangsläufig mit dem Erreichen des Follikelwachstums. Der periovulatorische FSH-Anstieg scheint an Prozessen beteiligt zu sein, die mit der finalen Follikelreifung einhergehen, darunter die Cumulus-Expansion und die Expression von LH-Rezeptoren in den Granulosazellen.

Dies liefert einen Teil der biologischen Begründung für die duale Auslösung. Mit hCG allein erreichen wir eine starke und anhaltende Stimulation der LH/hCG-Rezeptoren, jedoch nicht den endogenen FSH-Anstieg. Die zusätzliche Gabe eines GnRH-Agonisten ermöglicht der Hypophyse die Freisetzung von LH und FSH, während das gleichzeitig verabreichte hCG eine länger anhaltende Stimulation der LH/hCG-Rezeptoren bewirkt.

Mit anderen Worten: Die beiden Medikamente erzeugen unterschiedliche, aber potenziell komplementäre endokrine Signale.

Die Bedeutung des Trigger-Timings

Selbst die ausgefeilteste Auslösestrategie kann einen ungünstigen Zeitpunkt nicht ausgleichen. Während der ovariellen Stimulation wachsen die Follikel nicht alle gleich schnell. Zum Zeitpunkt der Auslösung enthält der Eierstock normalerweise eine Verteilung von größeren, mittelgroßen und kleineren Follikeln. Ziel ist es daher nicht unbedingt, zu warten, bis jeder Follikel einen bestimmten Durchmesser erreicht hat, sondern den Zeitpunkt zu bestimmen, an dem die gesamte Follikelgruppe die größte Wahrscheinlichkeit hat, reife Eizellen zu produzieren.

Wird der Eisprung zu früh ausgelöst, haben möglicherweise mehr Eizellen nicht die notwendige Entwicklungskompetenz erlangt, um vollständig auszureifen. Wird der Eisprung zu spät ausgelöst, können einige der reifen Follikel überreif werden, vorzeitig luteinisieren oder gelegentlich vor der Eizellentnahme ovulieren.

Aus diesem Grund sollte der Auslösezeitpunkt nicht allein anhand eines einzelnen Follikels bestimmt werden. Wir beurteilen die Verteilung der Follikelgrößen, die Anzahl der Follikel, das Hormonprofil, die ovarielle Reserve, das Ansprechen auf frühere IVF-Behandlungen und das Alter der Patientin.

In unserer Praxis streben wir in der Regel an, dass die Mehrheit der klinisch relevanten Follikel zum Zeitpunkt der Auslösung des Eisprungs einen Durchmesser von etwa 16–21 mm aufweist. Die Eizellentnahme erfolgt dann etwa 35–36 Stunden später. Es gibt jedoch Situationen, in denen wir den Eisprung bewusst etwas früher auslösen. Bei älteren Patientinnen, insbesondere bei Bedenken hinsichtlich einer vorzeitigen Luteinisierung oder wenn vorherige Zyklen darauf hindeuten, dass das Abwarten, bis die größten Follikel die übliche Auslösegröße erreichen, die übrigen Follikel beeinträchtigen könnte, erwägen wir die Auslösung, sobald ein größerer Anteil der Follikel einen Durchmesser von etwa 14–18 mm aufweist. Dies ist eine individuelle klinische Strategie und keine allgemeingültige Regel für die Follikelgröße.

Das Alter bringt eine weitere Komplexitätsebene mit sich. Die Alterung beeinträchtigt primär die Kompetenz der Oozyten und die chromosomale Integrität, und eine doppelte Auslösung kann altersbedingte Aneuploidie nicht rückgängig machen. Dennoch können auch Anomalien der Oozytenreifung auftreten, und einige Studien deuten darauf hin, dass die Unreife der Oozyten in fortgeschrittenem reproduktiven Alter stärker in den Vordergrund rückt. Dies bedeutet nicht, dass jede ältere Patientin ein Problem mit der Oozytenreifung hat, aber wenn relativ wenige Oozyten zur Verfügung stehen, gewinnt die Optimierung der Wahrscheinlichkeit, dass jede gewonnene Oozyte das Metaphase-II-Stadium erreicht, zunehmend an Bedeutung.

Dual-Trigger-Strategie

Wenn wir uns für eine duale Auslösung des Eisprungs entscheiden, verwenden wir üblicherweise folgende Kombination: Decapeptyl (Triptorelin) 0,2 mg + Ovitrelle (Choriogonadotropin alfa) 250 Mikrogramm, verabreicht nach dem festgelegten Auslöseschema. Die Dosierung ist nicht festgelegt, sondern kann je nach Anzahl der Follikel und der IVF-Vorgeschichte der Patientin angepasst werden. Die oben genannten Werte dienen lediglich der Veranschaulichung einer typischen dualen Auslösestrategie.

Ovitrelle liefert rekombinante hCG-Aktivität und bewirkt dadurch eine anhaltende Stimulation des LH/hCG-Rezeptors. Decapeptyl ist ein GnRH-Agonist. Bei Anwendung in einem Antagonistenzyklus stimuliert es die Hypophyse zur Ausschüttung eines endogenen LH-Anstiegs, begleitet von einem FSH-Anstieg. Ziel ist es somit, die anhaltende LH-ähnliche Wirkung von hCG mit dem durch den GnRH-Agonisten hervorgerufenen endogenen LH- und FSH-Anstieg zu kombinieren.

Diese Strategie kann besonders interessant sein, wenn ein vorangegangener IVF-Zyklus eine Diskrepanz zwischen der Follikelentwicklung und dem endgültigen Laborergebnis gezeigt hat. Beispielsweise kann eine Patientin eine scheinbar zufriedenstellende Anzahl an reifen Follikeln entwickeln, aber es werden deutlich weniger Eizellen gewonnen als erwartet. Alternativ kann eine angemessene Anzahl an Eizellen gewonnen werden, aber ein unerwartet großer Anteil verbleibt im Keimbläschenstadium (GV) oder in der Metaphase I (MI), anstatt in die Metaphase II (MII) überzugehen.

Das Verhalten im vorherigen Zyklus ist daher äußerst aufschlussreich. Produzieren zehn altersgerecht entwickelte Follikel acht Eizellen, sind aber nur drei oder vier reif, so behebt eine einfache Erhöhung der Gonadotropin-Dosis im nächsten Zyklus das zugrundeliegende Problem möglicherweise nicht. Die Ursache könnte teilweise im finalen Reifungsprozess und nicht in der Follikelrekrutierung liegen. An diesem Punkt erscheint eine Anpassung der Auslösestrategie biologisch sinnvoll.

Gleichzeitig sollte die duale Triggerung nicht mit einer Behandlung altersbedingter Eizellqualitätsstörungen verwechselt werden. Sie kann weder meiotische Chromosomenfehler korrigieren noch eine aneuploide Eizelle in eine euploide umwandeln. Vielmehr besteht das Ziel darin, die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, dass Eizellen, die zur Reifung fähig sind, ein geeignetes abschließendes Reifungssignal erhalten.

Was klinische Studien zeigen

Mehrere klinische Studien belegen die Wirksamkeit dieser Strategie, insbesondere bei Patientinnen mit zuvor suboptimaler Eizellreifung. Eine der klinisch relevantesten Studien wurde 2014 von Griffin et al. in der Fachzeitschrift „Fertility and Sterility“ veröffentlicht. Die Forscher untersuchten Patientinnen, bei denen nach konventioneller Auslösung des Eisprungs mehr als 251 unreife Eizellen (TP3T) gewonnen worden waren. Erhielten diese Patientinnen anschließend eine kombinierte Auslösung mit einem GnRH-Agonisten und hCG, stieg der Mediananteil reifer Eizellen von 38,51 TP3T auf 75,01 TP3T. Nach Berücksichtigung potenzieller Störfaktoren war die doppelte Auslösung mit einer etwa 2,5-fach höheren Wahrscheinlichkeit für die Gewinnung einer reifen Eizelle verbunden. Diese Studie ist besonders interessant, da sie sich auf Frauen mit bereits bestehenden Reifungsproblemen konzentrierte und die doppelte Auslösung nicht wahllos bei einer unselektierten IVF-Population anwandte.

Ähnliche Ergebnisse berichteten Zilberberg et al., die Patientinnen mit einem zuvor niedrigen Anteil reifer Oozyten untersuchten. Die kombinierte Auslösung des Eisprungs mit GnRH-Agonisten und hCG führte zu einer Verbesserung der Anzahl von MII-Oozyten und anderer embryologischer Parameter. Diese Beobachtungen trugen dazu bei, das Konzept der dualen Auslösung als mögliche Strategie für einen erkennbaren Phänotyp mit eingeschränkter Oozytenreifung zu etablieren, anstatt es lediglich als zusätzliches Medikament für alle Patientinnen zu betrachten.

Eine weitere klinisch interessante Situation liegt vor, wenn die Anzahl der gewonnenen Oozyten im Vergleich zur Anzahl der entwickelten Follikel unerwartet niedrig ist. Haas et al. untersuchten Patientinnen mit einer zuvor niedrigen Oozytenausbeute im Verhältnis zur Anzahl der präovulatorischen Follikel und berichteten über eine verbesserte Oozytenausbeute nach kombinierter Auslösung des Eisprungs mit einem GnRH-Agonisten und hCG. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Auslösestrategie nicht nur die Kernreifung, sondern auch die Cumulus-Expansion und die biologischen Prozesse beeinflusst, die eine adäquate Ablösung des Cumulus-Oozyten-Komplexes von der Follikelwand ermöglichen.

Auch randomisierte Studien lieferten unterstützende Belege. In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie, die 2020 in Human Reproduction veröffentlicht wurde, verglichen Haas et al. die alleinige Gabe von hCG mit der kombinierten Auslösung des Eisprungs mittels GnRH-Agonist und hCG. Die durchschnittliche Anzahl reifer MII-Oozyten stieg von 8,6 bei alleiniger hCG-Gabe auf 10,3 bei kombinierter Auslösung. In der Gruppe mit kombinierter Auslösung wurden zudem mehr Oozyten gewonnen, befruchtet, Blastozysten ausgebildet und Blastozysten von höchster Qualität produziert.

Eine separate randomisierte kontrollierte Studie von Ali et al. aus dem Jahr 2020 an Patientinnen mit normaler ovarieller Reaktion, die sich Antagonisten-ICSI-Zyklen unterzogen, berichtete ebenfalls von einer signifikant höheren Anzahl gewonnener Oozyten und MII-Oozyten bei doppelter Auslösung, obwohl die Raten für die Implantation im Frischzyklus, die klinische Schwangerschaft und die Lebendgeburten zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich waren.

Die Evidenz wird besonders überzeugend, wenn man Patientinnen mit einer zuvor hohen Rate unreifer Eizellen untersucht. In einer randomisierten, kontrollierten Studie von Yan et al. aus dem Jahr 2023 wurden Frauen unter 40 Jahren, bei denen im vorherigen Zyklus mehr als 501 unreife Eizellen (TP3T) gewonnen wurden, randomisiert entweder mit konventionellem hCG oder mit dualer Auslösung des Eisprungs behandelt. Die Eizellreifungsrate stieg von 55,51 TP3T mit alleiniger hCG-Gabe auf 84,01 TP3T mit der dualen Auslösung, obwohl die Gesamtzahl der gewonnenen Eizellen keinen signifikanten Unterschied aufwies. Die Studie berichtete zudem über höhere kumulative Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten in der Gruppe mit dualer Auslösung.

Es gibt auch Belege speziell für ältere Patientinnen mit eingeschränkter ovarieller Reserve. Chern et al. untersuchten 384 Zyklen, die die Kriterien der POSEIDON-Gruppe 4 erfüllten. Patientinnen, die eine duale Auslösung erhielten, wiesen signifikant höhere Zahlen an gewonnenen Oozyten, MII-Oozyten, befruchteten Oozyten und Embryonen auf als Patientinnen, die nur hCG erhielten. Wichtig ist jedoch, dass es sich hierbei um eine retrospektive Kohortenstudie und nicht um eine randomisierte Studie handelte. Die Ergebnisse zeigen daher einen Zusammenhang auf, beweisen aber nicht, dass die Auslösestrategie allein für all diese Unterschiede verantwortlich ist.

Zusammenfassend lässt die Literatur vermuten, dass die doppelte Auslösung des Eisprungs die Eizellenausbeute und/oder die Anzahl der MII-Eizellen in bestimmten Patientengruppen verbessern kann. Die überzeugendste klinische Begründung hierfür findet sich wohl bei Patientinnen, bei denen bereits ein unerwartet hoher Anteil unreifer Eizellen festgestellt wurde. Es lässt sich jedoch nicht belegen, dass die doppelte Auslösung für jede IVF-Patientin generell überlegen ist.

Und genau deshalb verwenden wir nicht automatisch in jedem Behandlungszyklus einen doppelten Auslöser.

Bei vielen Patientinnen führt die konventionelle hCG-Auslösung bereits zu einer sehr guten MII-Rate. Die zusätzliche Gabe eines weiteren Medikaments, wenn die bestehende Strategie zufriedenstellend funktioniert, bietet möglicherweise nur geringen Nutzen. Wichtiger noch: Die Wahl des Auslösers hat auch Auswirkungen auf das OHSS-Risiko. Einer der größten Vorteile einer alleinigen GnRH-Agonisten-Auslösung bei Patientinnen mit starker ovarieller Reserve ist die deutliche Reduktion des OHSS-Risikos im Vergleich zur hCG-Exposition. Die Wiedereinführung von hCG im Rahmen einer dualen Auslösung verändert dieses Sicherheitsprofil.

Eine Patientin mit verminderter ovarieller Reserve und vier reifenden Follikeln stellt daher eine ganz andere klinische Situation dar als eine junge Patientin mit 25 reifenden Follikeln und einem hohen Östradiolspiegel. Der optimale Auslöser für die eine Patientin ist nicht zwangsläufig auch für die andere optimal.

Letztendlich hängt die Eizellreifung von weit mehr ab als nur vom Auslösemedikament selbst. Follikelsynchronisation, Gonadotropinexposition, LH-Aktivität, Follikelwachstumsmuster, Hormonspiegel, Follikelgröße zum Zeitpunkt der Auslösung und das Intervall zwischen Auslösung und Eizellentnahme tragen alle zum Endergebnis bei.

Ziel sollte daher nicht der Einsatz möglichst vieler Medikamente sein, sondern die Gewinnung einer größtmöglichen Anzahl entwicklungsfähiger, reifer Eizellen aus dem Follikeljahrgang der Patientin. Bei vielen Patientinnen ist dies mit einer konventionellen Auslösung des Eisprungs bestens möglich. Bei anderen, insbesondere bei solchen, bei denen zuvor eine Diskrepanz zwischen Follikelentwicklung und Eizellentnahme oder ein unerwartet hoher Anteil unreifer Eizellen festgestellt wurde, bietet die Kombination einer anhaltenden hCG-Wirkung mit dem durch einen GnRH-Agonisten ausgelösten endogenen LH- und FSH-Anstieg eine physiologisch plausible und zunehmend durch Evidenz gestützte Strategie zur Verbesserung der finalen Eizellreifung.

Dr. Ahmet Ozyigit, MD
MSc Klinische Embryologie, PgDip Endokrinologie, FAAMM, ABAARM

Elite-Forschungs- und Chirurgiekrankenhaus

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