قرار العلاج

لا يوجد بروتوكول واحد للتلقيح الصناعي يناسب جميع المرضى. فالأدوية المستخدمة، وجرعاتها، وتوقيت العلاج، وحتى نوع الدورة، تعتمد على عوامل مثل العمر، واحتياطي المبيض، والاستجابة للعلاجات السابقة، وانتظام الدورة الشهرية، وتشخيص الخصوبة الأساسي، وما إذا كانت البويضات المستخدمة هي بويضاتك، أو بويضات متبرعة، أو أجنة مجمدة مسبقًا.

قد تبدو المصطلحات مربكة في البداية. قد تسمع مصطلحات مثل بروتوكول المُحفِّز، بروتوكول المُثبِّط، تحفيز المبيض، تثبيط الإفرازات، حقنة التحفيز، تحضير بطانة الرحم و دعم الجسم الأصفريهدف هذا الدليل إلى شرح معنى هذه المصطلحات، والأهم من ذلك، لماذا يتم استخدام بروتوكولات مختلفة.

بشكل عام، يمكن تقسيم علاج التلقيح الصناعي إلى نوعين رئيسيين من الدورات:

1. دورات تحفيز المبيض يُستخدم هذا الإجراء عندما تخضع المريضة لعملية التلقيح الصناعي باستخدام بويضاتها. يتضمن تحفيز المبيض استخدام أدوية هرمونية لتشجيع المبيضين على إنتاج عدة حويصلات في وقت واحد، بدلاً من الحويصلة المهيمنة الوحيدة التي تتطور عادةً خلال الدورة الشهرية الطبيعية. والهدف هو الحصول على عدة بويضات ناضجة عند سحب البويضات، مما يزيد من عدد البويضات المتاحة للتخصيب ونمو الجنين لاحقًا.

2. دورات تحضير بطانة الرحم يُستخدم هذا الأسلوب عندما تكون الأجنة متوفرة بالفعل من دورة تخصيب سابقة، أو عند استخدام بويضات متبرعة. في هذه الدورات، لا يهدف العلاج إلى تحفيز المبيضين لإنتاج البويضات، بل إلى تهيئة بطانة الرحم لنقل الأجنة. ولذلك، تُستخدم الأدوية الهرمونية لتعزيز نمو بطانة الرحم بشكل سليم، وخلق بيئة هرمونية مناسبة لانغراس الجنين والمراحل المبكرة من الحمل.

PART 1: IVF Using Your Own Oocytes (Ovarian stimulation cycles)

عندما يتم إجراء عملية التلقيح الصناعي باستخدام بويضاتك الخاصة، فإن الهدف الأول هو تحفيز المبايض بحيث تتطور عدة حويصلات في وقت واحد.

في الدورة الشهرية الطبيعية، عادةً ما تصبح جريب واحد فقط هو المهيمن ويطلق بويضة. أما خلال التلقيح الصناعي، فتُستخدم موجهات الغدد التناسلية القابلة للحقن لدعم نمو عدة جريبات، مما يسمح بجمع عدد من البويضات الناضجة عند سحب البويضات. لا يقتصر الهدف على إنتاج أكبر عدد ممكن من البويضات، بل نسعى إلى تحقيق استجابة مبيضية مناسبة وآمنة توفر عددًا كافيًا من البويضات الناضجة مع تقليل التحفيز المفرط والمضاعفات، مثل متلازمة فرط تحفيز المبيض.

يتم استخدام نهجين رئيسيين بشكل شائع للتحكم في الدورة: بروتوكول ناهض GnRH وبروتوكول مضاد GnRH.

1. بروتوكول ناهض GnRH

يهدف بروتوكول مُحفزات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) إلى كبح الإشارات الهرمونية الطبيعية في الجسم بين الغدة النخامية والمبيضين مؤقتًا قبل بدء تحفيز المبيض. يساعد هذا على منع الارتفاع المبكر لهرمون LH والإباضة التلقائية، مما يسمح بالتحكم في نمو الجريبات بدقة أكبر باستخدام أدوية التحفيز. يُطلق على هذه العملية اسم "التنظيم التنازلي".

تختلف آلية عمل ناهضات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية، مثل أسيتات الليوبروليد، عن الأدوية المضادة له. فعند تناولها لأول مرة، تحفز الغدة النخامية لفترة وجيزة، ولكن مع الاستخدام المستمر، تؤدي إلى تثبيطها مؤقتًا. تُعرف هذه العملية باسم التثبيط.

ببساطة، يُدخل تثبيط وظيفة المبيضين في حالة راحة مؤقتة وقابلة للعكس تُشبه حالة انقطاع الطمث، وذلك عن طريق تقليل إنتاج هرموني FSH و LH، وهما الهرمونان اللذان يتحكمان عادةً في نشاط المبيضين. بمجرد تثبيط المبيضين بشكل كافٍ، يُمكننا البدء باستخدام أدوية تحفيز التلقيح الصناعي، ما يُتيح لنا تحكمًا أكبر في نمو الجريبات وتوقيت دورة العلاج. هذا التأثير مؤقت، وتعود إشارات هرمونات المبيض إلى طبيعتها بعد التوقف عن تناول الدواء. تكمن الميزة في أن الطبيب يُصبح أكثر تحكمًا في نشاط هرمونات الغدة النخامية الداخلية، مما يُقلل من احتمالية حدوث ارتفاع مفاجئ غير متوقع في هرمون LH أثناء التحفيز. هناك بروتوكولان رئيسيان لاستخدام مُحفزات مستقبلات الهرمونات النخامية قيد الاستخدام حاليًا:

1.أ. بروتوكول المحفز الطويل

هذا هو البروتوكول الأكثر شيوعًا لاستخدام ناهضات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH). في البروتوكول التقليدي طويل الأمد، يُعطى ناهض GnRH عادةً خلال المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية التي تسبق تحفيز المبيض، أي في اليوم الحادي والعشرين تقريبًا من الحيض. وهذا قبل أسبوع تقريبًا من بدء الحيض التالي. بعد بدء الحيض التالي والتأكد من كبح إفراز الهرمونات بشكل كافٍ، يبدأ تحفيز المبيض.

قد يكون بروتوكول ناهضات GnRH طويل الأمد مناسبًا بشكل خاص للشابات ذوات مخزون المبيض الطبيعي أو الجيد، واللاتي يتمتعن عمومًا بقدرة أفضل على تحمل تثبيط الغدة النخامية الأكثر عمقًا المرتبط بهذا النهج. ويمكنه توفير تحكم ممتاز في الدورة الشهرية وتزامن نمو الجريبات. مع ذلك، فهو ليس بالضرورة أفضل من بروتوكولات مضادات GnRH في هذه المجموعة، وينبغي اختيار البروتوكول بشكل فردي وفقًا لمخزون المبيض، والاستجابة المبيضية المتوقعة، وتاريخ العلاج السابق، وخطر فرط تحفيز المبيض.

1.ب. بروتوكول التوهج الناتج عن المنبهات / بروتوكول التوهج الناتج عن الجرعات الصغيرة

تُنتج مُحفزات GnRH في البداية إطلاقًا مؤقتًا لهرمون FSH و LH الداخليين قبل حدوث تثبيط الغدة النخامية. يُعرف هذا باسم تأثير التوهجتحاول بعض البروتوكولات الاستفادة من إطلاق الغونادوتروبين الداخلي الأولي هذا عن طريق إعطاء جرعة منخفضة من ناهض GnRH في بداية تحفيز المبيض.

قد يُنظر في استخدام بروتوكول التحفيز بالجرعات الصغيرة لبعض المرضى، لا سيما النساء اللواتي أظهرن استجابة مبيضية دون المستوى الأمثل في دورات التلقيح الصناعي السابقة. مع ذلك، لا يُعتبر هذا البروتوكول عمومًا الخيار الأول المفضل لتحفيز المبيض في ممارسة التلقيح الصناعي الحديثة، إذ لم تُظهر الأدلة المتاحة تفوقًا ثابتًا له على استراتيجيات التحفيز الأخرى لدى النساء ذوات مخزون المبيض المنخفض أو اللواتي لديهن استجابة ضعيفة سابقة. لذا، يقتصر استخدامه عادةً على حالات مختارة يرى فيها الطبيب المعالج أن الاستفادة من التأثير الأولي لتحفيز المبيض باستخدام ناهض الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية قد يكون مفيدًا.

2. بروتوكول مضاد GnRH

يُعدّ بروتوكول المُضاد أحد أكثر بروتوكولات تحفيز المبيض شيوعًا في التلقيح الصناعي. وعلى عكس بروتوكول المُحفز الطويل، لا يتضمن هذا البروتوكول تثبيطًا مطولًا للمبيضين قبل بدء العلاج، بل يبدأ تحفيز المبيضين عادةً خلال الأيام الأولى من الدورة الشهرية.

يتلقى المرضى حقنًا يومية تحتوي إما على الهرمون المنبه للجريب (FSH) وحده أو على مزيج من FSH وهرمون اللوتين (LH). مع نمو الجريبات، يزداد إنتاجها لهرمون الإستراديول (الإستروجين). في مرحلة معينة، قد يفسر الجسم ذلك كإشارة إلى جاهزية الجريبات، فيُنتج ارتفاعًا مفاجئًا في هرمون اللوتين (LH)، يُعرف بارتفاع هرمون اللوتين. في الدورة الطبيعية، يؤدي هذا الارتفاع في هرمون اللوتين في النهاية إلى الإباضة. أما خلال التلقيح الصناعي، فنحن بحاجة إلى منع حدوث الإباضة قبل أن نكون مستعدين لجمع البويضات.

لهذا السبب، يُستخدم مُضادٌ لهرمون GnRH مثل سيتروتايد (سيتروريلكس) بمجرد وصول البويضات إلى مرحلة النمو المناسبة. يعمل سيتروتايد على تثبيط إفراز هرمون LH مؤقتًا، مما يمنع ارتفاعه المبكر ويقلل من خطر الإباضة قبل سحب البويضات. ومن المهم أن تعلمي أن البويضات تستمر في النمو أثناء استخدامك لسيتروتايد.

لا يُحدد يوم بدء استخدام سيتروتايد بالضرورة لكل مريضة. قد نُعدّل توقيته بناءً على حجم البويضات، ومستويات الهرمونات، والعمر، والاستجابة خلال دورات التلقيح الصناعي السابقة. وهذا أحد أسباب إجراء فحوصات الموجات فوق الصوتية واختبارات الهرمونات أثناء التحفيز.

تُفضّل الإرشادات الحديثة عمومًا بروتوكولات مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) لجميع المرضى الخاضعين للتلقيح الصناعي، نظرًا لفعاليتها المماثلة، وقصر مدة العلاج، وانخفاض خطر الإصابة بمتلازمة فرط تنبيه المبيض (OHSS). وتوصي إرشادات الجمعية الأوروبية للتكاثر البشري وعلم الأجنة (ESHRE) المُحدّثة تحديدًا ببروتوكولات مضادات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) بدلًا من بروتوكولات مُحفزات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) لجميع المرضى الخاضعين للتلقيح الصناعي/الحقن المجهري للبويضات (ICSI)، وذلك استنادًا إلى فعالية مماثلة وأمان أكبر.

3. بروتوكول تحويل ناهض-مضاد GnRH

بروتوكول تحويل GnRH من ناهض إلى مضاد هو نهج متخصص لتحفيز المبيض تم تطويره في الأصل في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين من قبل الدكتور جيفري شير وزملائه للمرضى الذين لديهم تاريخ من ضعف استجابة المبيض أو فشل علاج التلقيح الصناعي.

صُمم هذا البروتوكول لدمج تزامن نمو الجريبات الذي يتحقق باستخدام مُحفز GnRH مع مرونة دورة مُضاد GnRH. عادةً ما يُبدأ استخدام مُحفز GnRH خلال الجزء الأخير من الدورة الشهرية التي تسبق التلقيح الصناعي لكبح الغدة النخامية مؤقتًا والمساعدة في تزامن نمو مجموعة الجريبات. بمجرد بدء الحيض، يُوقف استخدام المُحفز، مما يسمح ببعض التعافي من الكبح العميق، ثم يبدأ تحفيز المبيض. بعد ذلك، يُستخدم مُضاد GnRH خلال مرحلة التحفيز للحفاظ على السيطرة على إفراز هرمون LH ومنع الإباضة المبكرة.

لذا، يكمن الهدف في تحقيق تزامن جيد بين الجريبات في المراحل المبكرة دون الحفاظ على تثبيط الغدة النخامية الشديد الناتج عن استخدام المحفزات طوال فترة تحفيز المبيض. قد يكون هذا مفيدًا لبعض النساء اللواتي يعانين من انخفاض مخزون المبيض أو استجابة غير مثالية سابقة، حيث يمكن أن يؤدي التثبيط المفرط إلى تقليل استجابة المبيض.

بما أن العلاج يبدأ خلال الدورة السابقة لتحفيز المبيض، فإن البروتوكول الكامل يمتد عادةً لمدة تتراوح بين 3 و4 أسابيع قبل سحب البويضات، مع العلم أن المدة الدقيقة تختلف باختلاف نسخة البروتوكول واستجابة المريضة. يُعد هذا النهج أكثر تخصصًا، ولم يُثبت تفوقه بشكل عام على بروتوكولات مضادات مستقبلات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية التقليدية. عادةً ما نلجأ إلى هذا البروتوكول للنساء في الفئات العمرية المتقدمة اللواتي فشلت دورات التلقيح الصناعي السابقة لديهن باستخدام بروتوكولات بديلة في تحقيق النتائج المرجوة، ويُعتقد أن اتباع استراتيجية مختلفة قد يكون مفيدًا في دورة تحفيز أخرى.

أدوية تحفيز المبيض

بمجرد بدء التحفيز، تُستخدم الغونادوتروبينات القابلة للحقن لتعزيز نمو عدة بصيلات. الغونادوتروبينات هي أدوية تشمل الهرمون المنبه للجريب (FSH) والهرمون اللوتيني (LH).

يُعدّ هرمون FSH الهرمون الرئيسي المسؤول عن تحفيز نمو وتطور الجريبات الصغيرة في المبيضين. في الدورة الشهرية الطبيعية، تدعم المستويات المرتفعة من هرمون FSH في البداية نمو عدة جريبات، ولكن عادةً ما تصبح جريبة واحدة فقط هي المهيمنة وتُطلق في النهاية بويضة ناضجة. خلال عملية التلقيح الصناعي، يُعطى هرمون FSH إضافيًا لتمكين الجريبات المتعددة من مواصلة النمو في وقت واحد، مما يزيد من عدد البويضات الناضجة المتاحة عند سحب البويضات.

يلعب الهرمون اللوتيني (LH) دورًا مكملاً في نمو الجريبات ونضوج البويضات. فهو يحفز خلايا الغلاف الخارجي للجريب على إنتاج الأندروجينات، التي تُحوّل لاحقًا إلى إستروجين بواسطة خلايا الحبيبية تحت تأثير الهرمون المنبه للجريب (FSH). ومع تقدم الجريبات في مراحل النمو، تزداد أهمية إشارات الهرمون اللوتيني في مراحلها النهائية من النمو والنضوج. لهذا السبب، قد يُضاف نشاط الهرمون اللوتيني إلى جانب الهرمون المنبه للجريب أثناء تحفيز المبيض، مع تحديد الكمية والتوقيت بشكل فردي وفقًا لعمر المريضة، واحتياطي المبيض، ومستوى الهرمونات لديها، واستجابتها للعلاج.

يمكن تعديل التوازن بين هرمون FSH وهرمون LH خلال دورة التحفيز تبعًا لحالة كل مريضة. في بعض الحالات، قد نبدأ العلاج بهرمون FSH وحده للتركيز بشكل أساسي على نمو الجريبات في مراحلها المبكرة، ثم نضيف هرمون LH لاحقًا مع تطور الجريبات. أما في حالات أخرى، فقد نستخدم هرمون FSH مع كمية أقل بكثير من هرمون LH منذ البداية، لتوفير دعم جزئي لهرمون LH مع الحفاظ على دور هرمون FSH كعامل رئيسي في نمو الجريبات في مراحلها المبكرة.

في النساء الأصغر سناً اللواتي لديهن مخزون مبيض جيد وإنتاج طبيعي كافٍ من هرمون LH، غالباً ما يكون هرمون FSH وحده كافياً في بداية التحفيز، حيث يمكن لهرمون LH الخاص بالمريضة أن يوفر الدعم الهرموني الإضافي اللازم لنمو الجريبات الطبيعي.

في بعض الحالات، قد نختار إضافة جرعة صغيرة من هرمون LH منذ البداية. يُنصح بهذا الخيار عندما يكون نشاط هرمون LH الطبيعي منخفضًا نسبيًا، أو بعد تثبيط الغدة النخامية بشكل ملحوظ، أو لدى بعض المرضى الأكبر سنًا أو النساء ذوات مخزون المبيض المنخفض، أو عندما أظهرت دورة التلقيح الصناعي السابقة استجابة غير كافية لهرمون FSH وحده. لا يشترط أن تكون جرعة هرمون LH المستخدمة عالية؛ ففي حالات مختارة، يمكن لجرعة أصغر أن توفر نشاطًا إضافيًا لهرمون LH بينما يظل هرمون FSH هو المحرك الرئيسي لنمو الجريبات.

لذا، يُتخذ القرار بشكل فردي وليس بناءً على العمر أو مخزون المبيض فقط. فمستويات الهرمونات الأساسية، ومخزون المبيض، وتاريخ التحفيز السابق، واستجابة الجريبات أثناء العلاج، كلها عوامل تساعد في تحديد التوازن الأمثل بين هرمون FSH وهرمون LH.

مستحضرات تحتوي على هرمون FSH المؤتلف

جونال-إف: فولليتروبين ألفا
بيوريجون: فولليتروبين بيتا؛ يُسوّق باسم فوليستيم إيه كيو في الولايات المتحدة
Rekovelle: follitropin delta
Bemfola: follitropin alfa biosimilar
Ovaleap: follitropin alfa biosimilar

يُعدّ هرمون FSH بالغ الأهمية لتكوين الجريبات الغارية واستمرار نموها، ولذلك يُشكّل نشاطه أساس معظم بروتوكولات تحفيز المبيض. وتختلف الجرعة المطلوبة اختلافًا كبيرًا بين المرضى. ويُؤخذ في الاعتبار عند تحديد الجرعة الأولية كلٌّ من العمر، ومستوى هرمون AMH، وعدد الجريبات الغارية، ووزن الجسم، والاستجابة السابقة للتحفيز، وعوامل سريرية أخرى. ويمكن تعديل الجرعة لاحقًا بناءً على نتائج التصوير بالموجات فوق الصوتية وتحاليل الهرمونات.

تتشابه مستحضرات FSH المؤتلفة المختلفة عمومًا في قدرتها على تحفيز نمو الجريبات، ولا يوجد دليل قاطع على أن أحدها يحقق نتائج أفضل في الحمل أو الولادة الحية مقارنةً بالآخر. يتمتع كل من GONAL-f (فولتروبين ألفا) وPuregon/Follistim (فولتروبين بيتا) بأطول سجل سريري، بينما يستخدم Rekovelle (فولتروبين دلتا) نظام جرعات مختلفًا يُحدد بشكل فردي وفقًا لعوامل مثل مستوى AMH ووزن الجسم.

يُعدّ كلٌّ من بيمفولا وأوفاليب نسختين حيويتين مماثلتين من فولليتروبين ألفا، وقد أظهرت التجارب السريرية فعالية مماثلة لجونال-إف في تحفيز المبيض. وغالباً ما تكون أسعارهما أقل، على الرغم من أن أسعار الأدوية تختلف اختلافاً كبيراً بين الدول والصيدليات وأنظمة الرعاية الصحية.

مستحضرات تشمل نشاط كل من FSH و LH

توفر المستحضرات التي تحتوي على كلٍ من هرمون FSH وهرمون LH دعمًا إضافيًا لهرمون LH إلى جانب هرمون FSH أثناء تحفيز المبيض. وهي متوفرة إما كمستحضرات مُعاد تركيبها، مثل بيرغوفيريس (فولتروبين ألفا + لوتروبين ألفا)، أو كمستحضرات موجهة الغدد التناسلية البشرية بعد انقطاع الطمث (hMG)، مثل مينوبور وميريونال. يُستخلص hMG من مصادر بولية بشرية مُنقّاة، ويوفر هرمون FSH بالإضافة إلى نشاط هرمون LH، والذي يُساهم فيه بشكل كبير موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG).

يمكن استخدام هذه الأدوية من بداية التحفيز أو إدخالها لاحقًا في الدورة، اعتمادًا على مستويات الهرمونات الأساسية للمريضة، واحتياطي المبيض، والعمر، والاستجابة السابقة للتحفيز، وتطور الجريبات أثناء العلاج.

***

في معظم بروتوكولاتنا، وخاصةً في الفئات العمرية المتقدمة، يوفر هرمون FSH التحفيز الأساسي لنمو الجريبات وتجنيدها، مع إضافة كمية ضئيلة من هرمون LH منذ بداية التحفيز. يوفر هذا دعمًا مستمرًا لهرمون LH طوال فترة نمو الجريبات دون تعريضها لنشاط مفرط من هذا الهرمون في المراحل المبكرة من الدورة. مع نضوج الجريبات، يساهم هرمون LH بشكل متزايد في إنتاج الأندروجينات في خلايا الغلاف الخارجي، وتخليق الإستراديول، والمراحل اللاحقة من نمو الجريبات والبويضات، بينما يتم تحفيز نضوج البويضات النهائي لاحقًا عن طريق حقنة التنشيط.

الأدوية المساعدة

بالإضافة إلى أدوية الغونادوتروبين القياسية المستخدمة لتحفيز المبيض، قد تستفيد بعض المريضات من علاجات مساعدة مصممة لتحسين تزامن نمو الجريبات أو تعديل البيئة الهرمونية قبل التحفيز أو أثناءه. هذه الأدوية ليست ضرورية في كل دورة من دورات التلقيح الصناعي، ويتم اختيارها بناءً على مخزون المبيض لدى المريضة، واستجابتها للعلاجات السابقة، وخصائص كل دورة على حدة.

ليتروزول

الليتروزول هو مثبط لإنزيم الأروماتاز، يعمل على تقليل تحويل الأندروجينات إلى الإستروجين بشكل مؤقت. يؤدي ذلك إلى انخفاض قصير الأمد في مستويات الإستروجين في الدم، مما قد يحفز الغدة النخامية على إنتاج المزيد من هرمون FSH الداخلي. كما أنه يزيد مؤقتًا من كمية الأندروجين المتاحة داخل الجريبات، مما قد يزيد من حساسية الجريبات لهرمون FSH.

في التلقيح الصناعي، يمكن استخدام الليتروزول بالتزامن مع حقن الغونادوتروبين في بروتوكولات تحفيز مختارة. وهو مفيد بشكل خاص عند الرغبة في تقليل التعرض للإستروجين، كما هو الحال لدى المرضى الذين يعانون من حالات حساسة للإستروجين، ويمكن أيضًا إدراجه في بروتوكولات لبعض المرضى الذين لديهم استجابة مبيضية ضعيفة أو دون المستوى الأمثل سابقًا.

لا ينبغي اعتبار الليتروزول دواءً يزيد عدد البويضات أو يحسن جودتها بشكل عام. تعتمد فائدته على حالة المريضة الفردية والهدف من بروتوكول التحفيز.

التحضير بالإستروجين

يتم تحضير المبيض بالإستروجين قبل بدء تحفيز المبيض، عادةً خلال الجزء الأخير من الدورة الشهرية التي تسبق التلقيح الصناعي. يتم إعطاء كمية صغيرة من الإستراديول على شكل جل أو لصقة جلدية أو أقراص لعدة أيام (عادةً أقل من أسبوع) ثم يتم إيقافه تقريبًا عند بدء دورة العلاج التالية.

يختلف الغرض من ذلك نوعًا ما عن إعطاء الإستروجين خلال دورة نقل الأجنة. في هذه الحالة، يُستخدم الإستروجين بشكل أساسي لكبح الارتفاع الطبيعي لهرمون FSH الذي يحدث قرب نهاية الدورة السابقة. فبدون التحفيز، قد تبدأ بعض الجريبات بالنمو قبل غيرها حتى قبل بدء أدوية التلقيح الصناعي. وعند بدء التحفيز لاحقًا، قد ينتج عن ذلك مجموعة غير متجانسة من الجريبات، حيث تنمو جريب أو اثنتان بشكل أسرع بينما تبقى الجريبات الأخرى أصغر حجمًا بكثير. ومن خلال تعديل هذا الارتفاع المبكر لهرمون FSH، يُمكن أن يُساعد التحفيز بالإستروجين على مزامنة الجريبات الغارية الصغيرة قبل التحفيز، بحيث يبدأ عدد أكبر منها بالاستجابة للهرمونات التناسلية في نفس المرحلة تقريبًا، ونتجنب بذلك وجود مجموعة غير متزامنة من الجريبات حيث ينمو بعضها قبل غيرها، ولا نتمكن من الاستفادة من جميع الجريبات المتاحة.

قد تكون هذه الاستراتيجية مفيدة بشكل خاص للنساء اللواتي يعانين من انخفاض مخزون المبيض، أو لديهن ميل لاختيار الجريب المهيمن مبكراً، أو اللواتي خضعن لدورات إخصاب صناعي سابقة أظهرت نمواً غير متزامن للجريبات بشكل ملحوظ. لا يهدف هذا إلى زيادة مخزون المبيض بحد ذاته، بل إلى الاستفادة الأمثل من الجريبات المتاحة في تلك الدورة تحديداً.

في الوقت نفسه، يُثبّط هرمون الإستروجين محور الغدة النخامية والمبيض. لذا، قد يكون الإفراط في استخدام الإستروجين أو استخدامه لفترات طويلة غير مُجدٍ في حالة المريضة ذات مخزون المبيض المحدود للغاية، خاصةً إذا كانت حساسة للتثبيط. ولهذا السبب، ينبغي تحديد جرعة الإستروجين ومدته ومدى ملاءمته لكل مريضة على حدة، بدلاً من إدراجه بشكل روتيني في جميع بروتوكولات التلقيح الصناعي.

هرمون النمو

قد يُستخدم هرمون النمو أحيانًا كعلاج مساعد لتحفيز المبيض، خاصةً لدى بعض النساء اللاتي يعانين من انخفاض مخزون المبيض، أو استجابة مبيضية ضعيفة سابقة، أو نمو غير متوقع للبويضات أو الأجنة في دورات سابقة. يتفاعل هرمون النمو مع مسار إشارات عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-1) داخل المبيض، وقد يُحسّن استجابة الخلايا الحبيبية والجريبات النامية لهرمون تحفيز الجريبات (FSH)، مما قد يدعم نمو الجريبات ونضوج البويضات.

تتفاوت طرق استخدام هرمون النمو بشكل كبير. تبدأ البروتوكولات الأقصر بإعطاء هرمون النمو عند بدء تحفيز المبيض أو قبله بقليل، ويستمر إعطاؤه خلال فترة التحفيز. أما بروتوكولات المعالجة المسبقة الأطول، فقد تبدأ قبل التحفيز بعدة أسابيع، انطلاقًا من فرضية أن التعرض المبكر قد يؤثر على بيئة الجريبات خلال مراحل النمو التي تسبق النمو المعتمد على الغونادوتروبين. مع ذلك، لم يتم تحديد الجرعة المثلى، والتوقيت الأمثل، والمدة المثلى للعلاج.

أشارت بعض الدراسات والتحليلات التلوية التي أُجريت على النساء ذوات الاستجابة المبيضية الضعيفة إلى زيادة في عدد البويضات المستخرجة والناضجة، وفي بعض التحليلات، إلى تحسن في معدلات الحمل أو الولادة الحية. مع ذلك، لا تزال جودة هذه الأدلة واتساقها محدودين، كما فشلت تجارب عشوائية أخرى في إثبات تحسن واضح في الولادة الحية. لذا، لا يُعد هرمون النمو ضروريًا بشكل روتيني أثناء تحفيز المبيض في التلقيح الصناعي، ولكنه قد يُنظر فيه كعلاج مساعد فردي في حالات مختارة بعناية، لا سيما بعد استجابة سابقة دون المستوى الأمثل.

التحضير بالأندروجين باستخدام التستوستيرون عبر الجلد

ربما يكون هذا العلاج الدوائي الإضافي الأكثر إثارة للاهتمام. إذ يمكن للأندروجينات أن تزيد من تعبير مستقبلات هرمون FSH في خلايا الحبيبية وتدعم نمو الجريبات في مراحلها المبكرة. وقد دُرست بشكل أساسي كعلاج تحضيري للنساء ذوات الاستجابة الضعيفة/احتياطي المبيض المنخفض، عادةً لمدة تتراوح بين أسبوعين وثمانية أسابيع قبل التحفيز. أشارت بعض التحليلات التلوية إلى تحسن استجابة المبيض ونتائج الحمل/الولادة الحية، لكن النتائج لا تزال غير متسقة بين مختلف الفئات السكانية، مما يعني أن التحضير بالأندروجينات من غير المرجح أن يكون مفيدًا بنفس القدر لكل مريضة. ولذلك، لا تزال إرشادات الجمعية الأوروبية للتكاثر البشري وعلم الأجنة لعام 2025 لا توصي بالعلاج التحضيري الروتيني بالتستوستيرون، على الرغم من إقرارها ببعض البيانات التجريبية الإيجابية.

قد تعتمد القيمة المحتملة جزئيًا على بيئة الأندروجين الحالية لدى المريضة. من الناحية النظرية، قد تستفيد النساء ذوات مستويات التستوستيرون أو DHEA-S المنخفضة نسبيًا من المكملات الغذائية أكثر من النساء ذوات مستويات الأندروجين الكافية أو المرتفعة. لذا، يمكن مراعاة مستويات الأندروجين الأساسية إلى جانب مخزون المبيض والاستجابة للعلاجات السابقة عند تحديد مدى ملاءمة تحضير الأندروجين. لا يوجد حدٌّ مُعتمد للتستوستيرون أو DHEA-S يُحدد بدقة النساء اللاتي سيستفدن من المكملات. لذلك، ينبغي اعتبار تحضير الأندروجين إجراءً مساعدًا انتقائيًا وفرديًا، وليس جزءًا روتينيًا من تحفيز التلقيح الصناعي.

المعالجة المسبقة بـ DHEA

هذه استراتيجية أخرى تعتمد على الأندروجينات، وقد دُرست بشكل خاص لدى النساء اللواتي يعانين من انخفاض مخزون المبيض أو لديهن تاريخ من ضعف استجابة المبيض. يُعدّ DHEA أندروجينًا ضعيفًا نسبيًا، يُنتج بشكل أساسي من الغدد الكظرية، ويعمل كمادة أولية يستطيع الجسم من خلالها إنتاج أندروجينات أقوى، بما في ذلك التستوستيرون، بالإضافة إلى الإستروجينات. ويتمثل الأساس المنطقي المقترح في التلقيح الصناعي في أن تحسين بيئة الأندروجينات داخل المبيض يُمكن أن يدعم النمو المبكر للجريبات، ويزيد من حساسية الجريبات لهرمون FSH، وربما يُحسّن الاستجابة لتحفيز المبيض.

على عكس التحفيز المسبق بالتستوستيرون، الذي يوفر التستوستيرون مباشرةً، غالباً عبر جلّ موضعي، يعتمد ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) على مسارات إنتاج الستيرويدات الخاصة بالمريض لتحويله إلى أندروجينات. هذا يعني أن الاستجابة الهرمونية لـ DHEA قد تختلف اختلافاً كبيراً بين الأفراد. كما يُستخدم DHEA عادةً لفترة تحضير أطول، تتراوح عادةً بين عدة أسابيع إلى شهرين أو ثلاثة أشهر تقريباً قبل تحفيز المبيض، بينما غالباً ما تستخدم بروتوكولات التحفيز المسبق بالتستوستيرون فترات تحضير أقصر.

قبل التفكير في العلاج، يُنصح بتقييم مستوى الأندروجينات لدى المريض، بما في ذلك هرمون ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA-s) والتستوستيرون الكلي، مع قياس مستوى البروتين الرابط للهرمونات الجنسية (SHBG) والألبومين لتقييم أو حساب التستوستيرون الحر أو المتاح بيولوجيًا عند الحاجة. يساعد ذلك في تحديد المرضى الذين لديهم بالفعل مستوى أندروجينات كافٍ أو مرتفع، والذين قد لا يكون تناول مكملات الأندروجينات الإضافية ضروريًا لهم من الناحية البيولوجية. في حال وصف هرمون ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA-s) لفترة طويلة، يمكن إعادة تقييم مستويات الأندروجينات للتأكد من أن تناول المكملات لا يؤدي إلى زيادة مفرطة في التعرض للأندروجينات.

أشارت بعض الدراسات والتحليلات التلوية السابقة إلى تحسن في استجابة المبيض ونتائج الحمل، لا سيما لدى النساء ذوات الاستجابة المبيضية الضعيفة. مع ذلك، فإن الأدلة الحديثة عالية الجودة أقل إقناعًا بكثير. خلصت مراجعة كوكرين لعام 2024 إلى أن هرمون ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) ربما لا يُحدث تحسنًا يُذكر، أو لا يُحدث أي تحسن على الإطلاق، في الولادة الحية أو الحمل السريري لدى النساء ذوات الاستجابة الضعيفة، كما أن المبادئ التوجيهية المُحدثة للجمعية الأوروبية للتكاثر البشري وعلم الأجنة (ESHRE) لا توصي باستخدامه بشكل روتيني قبل أو أثناء تحفيز المبيض. لهذا السبب، يُنظر إلى المعالجة المسبقة بهرمون ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEA) على أنها نهج مُوجه لمعالجة نقص الأندروجين لدى مريضات مُختارات، بدلًا من اعتبارها علاجًا يُحسّن نتائج التلقيح الصناعي بشكل عام. من الأفضل أن يُسترشد استخدامه بملف الأندروجين الأساسي للمريضة، واحتياطي المبيض، واستجابتها السابقة للتحفيز، بدلًا من وصفه بشكل روتيني لجميع النساء اللواتي يخضعن للتلقيح الصناعي.

بروتوكولات دعم الميتوكوندريا

قام مديرنا السريري، الدكتور أحمد أوزيغيت، بتطوير بروتوكول شامل لدعم الميتوكوندريا في البويضات، مُصمم خصيصاً لبعض المرضى، ولا سيما النساء في المراحل المتقدمة من العمر الإنجابي. يهدف هذا البروتوكول إلى دعم استقلاب الطاقة الخلوية، ووظيفة الميتوكوندريا، والدفاع المضاد للأكسدة، وغيرها من المسارات البيولوجية التي تُسهم في تهيئة بيئة مُلائمة لنمو البويضات.

يعكس هذا البروتوكول الخلفية الأكاديمية والسريرية متعددة التخصصات للدكتور أوزيغيت. فإلى جانب تدريبه الطبي، يحمل مؤهلات دراسات عليا في علم الأجنة السريري والغدد الصماء، وهو زميل في الطب المضاد للشيخوخة والأيضي والوظيفي (FAAMM)، وحاصل على شهادة البورد الأمريكي في الطب المضاد للشيخوخة والتجديدي (ABAARM). وقد أسهم هذا المزيج من علم الأجنة السريري، وطب التكاثر والغدد الصماء، وطب إطالة العمر في تطوير منهج ينظر إلى نمو البويضات ليس فقط من منظور إنجابي، بل أيضاً في سياق بيولوجيا الميتوكوندريا، والتمثيل الغذائي الخلوي، والإجهاد التأكسدي، والتغيرات المرتبطة بالعمر التي تحدث في البيئة الدقيقة للجريب.

من المهم التأكيد على أن دعم الميتوكوندريا لا يمكنه عكس شيخوخة المبيض أو ضمان تحسين جودة البويضات. بل إن الهدف هو تحسين الجوانب القابلة للتعديل في البيئة الأيضية والخلوية التي تتطور فيها البويضات، وخاصة خلال الأشهر التي تسبق تحفيز المبيض.

يمكنكم الاطلاع على المزيد من المعلومات حول الأساس المنطقي ومكونات هذا النهج على موقعنا الإلكتروني. بروتوكولات مكافحة شيخوخة البويضات صفحة.

***

مراقبة ردك

لا يقتصر تحفيز المبيض على تناول جرعات ثابتة من الأدوية، بل يتطلب مراقبة دقيقة للمبيضين طوال فترة العلاج. يُستخدم التصوير بالموجات فوق الصوتية عبر المهبل لتحديد عدد وحجم الجريبات النامية في كل مبيض، ولتقييم بطانة الرحم. وعند الحاجة، تُجرى تحاليل دم لقياس مستويات الإستراديول (E2) والهرمون اللوتيني (LH) والبروجسترون، مما يوفر معلومات إضافية. يساعد الإستراديول في تقييم النشاط الهرموني لمجموعة الجريبات النامية. ويمكن لمراقبة الهرمون اللوتيني (LH) الكشف عن أي ارتفاع غير متوقع فيه، بينما يساعد البروجسترون في الكشف عن التبويض المبكر. وبناءً على هذه النتائج، يستطيع الطبيب تحديد ما إذا كان ينبغي الاستمرار في تناول جرعات الأدوية أو تعديلها، ومتى تصبح الجريبات جاهزة للنضوج النهائي. لذلك، تتضمن جميع دورات التلقيح باستخدام بويضاتنا عددًا من فحوصات الموجات فوق الصوتية عبر المهبل، بالإضافة إلى قياسات مستويات الهرمون اللوتيني (LH) والإستراديول (E2) والبروجسترون.

حقنة الزناد

عندما يصل عدد مناسب من البويضات إلى الحجم المطلوب، تُعطى حقنة تحفيزية لبدء نضوج البويضات النهائي. وبحسب البروتوكول والظروف الفردية للمريضة، قد يشمل ذلك استخدام هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG)، أو ناهض هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH)، أو مزيج منهما. يُعد التوقيت بالغ الأهمية. يُحدد موعد سحب البويضات وفقًا للوقت المحدد للحقنة التحفيزية، والذي يكون عادةً بعد حوالي 35-36 ساعة من حدوث الإباضة التلقائية. لهذا السبب، يجب إعطاء الحقنة التحفيزية في الوقت المحدد بدقة من قبل فريقك الطبي. يمكنكِ الاطلاع على المزيد من المعلومات حول استراتيجياتنا للتحفيز على موقعنا الإلكتروني.متى يكون الوقت المناسب للتفعيل؟"مقال مدونة".

استخراج البويضات وتخصيبها

يتم سحب البويضات تحت توجيه الموجات فوق الصوتية، وعادةً مع تخدير وريدي. تُدخل إبرة عبر جدار المهبل إلى كل جريب متاح، ويُسحب السائل الجريبي. ثم يفحص فريق علم الأجنة السائل لتحديد البويضات. ليس بالضرورة أن يحتوي كل جريب على بويضة، وليس بالضرورة أن تكون كل بويضة مستخرجة ناضجة. تُخصب البويضات الناضجة لاحقًا باستخدام الحقن المجهري للبويضة (ICSI)، حيث يُحقن حيوان منوي مُختار مباشرةً في البويضة. ثم يُراقب نمو الجنين على مدى الأيام التالية، ويُنقل الجنين (أو الأجنة) المناسب إما في نفس الدورة أو في وقت لاحق لحدوث الحمل. وبهذا تنتهي عملية التلقيح الصناعي.

الجزء الثاني: تحضير بطانة الرحم لنقل الأجنة الطازجة أو المجمدة (FET)

تختلف دورة تحضير بطانة الرحم عن دورة تحفيز المبيض. ففي دورة تحفيز المبيض، تُستخدم الأدوية لتحفيز المبيضين على إنتاج بويضات متعددة. إلا أن هذا ليس ضرورياً إذا كانت المريضة قد خضعت بالفعل لعملية تخصيب في المختبر (IVF) سابقة ولديها أجنة مجمدة، أو إذا تم استخدام بويضات متبرعة لتكوين الأجنة.

في هذه الحالات، لا ينصب تركيزنا على المبيضين، بل على تهيئة بطانة الرحم (الغشاء المبطن للرحم) لنقل الأجنة. يجب أن ينمو الغشاء المبطن للرحم بشكل سليم، ومن المهم أن يتزامن نموه بدقة مع مرحلة نمو الجنين المراد نقله. يساعد ذلك على تهيئة الظروف المناسبة لانغراس الجنين في بطانة الرحم وتكوين الحمل.

هناك عدة طرق مختلفة يمكننا من خلالها تحضير بطانة الرحم لنقل الأجنة.

نقل الأجنة في الدورة الطبيعية

بالنسبة للمريضات اللاتي يتمتعن بدورة شهرية منتظمة وتبويض طبيعي، قد يكون من الممكن التحضير لنقل الأجنة دون استخدام أدوية الإستروجين. بدلاً من ذلك، نتبع الدورة الطبيعية للجسم. تتم مراقبة نمو الجريب وتوقيت التبويض باستخدام فحوصات الموجات فوق الصوتية، وعند الحاجة، تحاليل الدم الهرمونية. بمجرد معرفة موعد حدوث التبويض، أو موعد حدوثه بالفعل، يمكننا تحديد توقيت نقل الأجنة بدقة بحيث يتزامن نمو بطانة الرحم مع عمر الجنين المنقول.

في بعض الأحيان، تُعطى حقنة هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) للمساعدة في التحكم بدقة أكبر في توقيت الإباضة. يُعرف هذا باسم الدورة الطبيعية المعدلة.

إحدى مزايا هذه الطريقة هي أن بطانة الرحم تتطور باستخدام هرمونات المريضة نفسها، دون الحاجة إلى هرمون الإستروجين الإضافي. بعد الإباضة، تُشكّل البويضة الجسم الأصفر بشكل طبيعي، والذي يُنتج هرمون البروجسترون ويساعد على دعم بطانة الرحم خلال المراحل المبكرة من الحمل.

مع ذلك، تُعدّ هذه الطريقة أكثر فعالية عندما تكون الإباضة منتظمة ويمكن التنبؤ بها إلى حدٍّ معقول، وعادةً ما تتطلب مراقبة دقيقة. إذا لم يُعتبر إنتاج الجسم الطبيعي لهرمون البروجسترون كافيًا، فقد يُوصف أيضًا تناول مكملات البروجسترون.

تحضير بطانة الرحم بالأدوية أو العلاج الهرموني البديل

في دورة تحضير بطانة الرحم بالأدوية، تُستخدم الأدوية الهرمونية لتحضير بطانة الرحم والتحكم في توقيت نقل الأجنة. يمكن استخدام هذه الطريقة لنقل جنين مُجمد مسبقًا أو عند تكوين الأجنة باستخدام بويضات متبرعة.

الهدف هو نفسه في كلتا الحالتين: التنسيق الدقيق بين تطور بطانة الرحم ومرحلة نمو الجنين الذي سيتم نقله.

الخطوة 1التحكم في الدورة أو كبحها

في بعض الحالات، وخاصةً لدى الشابات اللاتي لا يزلن يتمتعن بدورة شهرية منتظمة، قد يُستخدم الدواء مبدئيًا لكبح نشاط المبيضين مؤقتًا. يساعد هذا على منع نمو جريب غير متوقع أو حدوث الإباضة قبل الموعد المناسب، ويمنحنا تحكمًا أكبر في توقيت العلاج. لا تحتاج جميع المريضات إلى هذه الخطوة. فالنساء اللاتي انقطعت لديهن الدورة الشهرية أو اللاتي بلغن سن اليأس، لا يحتجن عادةً إلى كبح المبيضين، ويمكنهن في الغالب البدء مباشرةً بالعلاج بالإستروجين.

الخطوة الثانيةالإستروجين

يُستخدم الإستروجين بعد ذلك لتحفيز نمو بطانة الرحم وتطورها. يُستخدم فاليرات الإستراديول عادةً، مع إمكانية وصف أنواع أخرى من الإستروجين. بعد فترة من العلاج بالإستروجين، يُجرى فحص بالموجات فوق الصوتية للتحقق من سُمك بطانة الرحم ومظهرها. قبل بدء العلاج بالبروجسترون، غالبًا ما تظهر بطانة الرحم المتطورة جيدًا بمظهر ثلاثي الطبقات أو "ثلاثي الخطوط" في فحص الموجات فوق الصوتية. لا يوجد سُمك محدد لبطانة الرحم يضمن انغراس البويضة المخصبة. لذلك، نأخذ في الاعتبار سُمك بطانة الرحم ومظهرها، بالإضافة إلى الظروف الفردية للمريضة، عند تحديد مدى جاهزية بطانة الرحم.

الخطوة 3البروجسترون

بمجرد أن تصبح بطانة الرحم جاهزة، يبدأ العلاج بالبروجسترون. هذه خطوة بالغة الأهمية وحساسة للوقت في العلاج. يعمل البروجسترون على تحويل بطانة الرحم من بطانة نامية إلى بطانة مهيأة بيولوجيًا لاستقبال الجنين. يجب أن تتناسب مدة تناول البروجسترون بدقة مع المرحلة التطورية للجنين. بعبارة أخرى، يجب أن يكون كل من الجنين وبطانة الرحم في المرحلة المناسبة في الوقت نفسه. لهذا السبب، من الضروري جدًا البدء بتناول البروجسترون في اليوم المحدد بدقة والالتزام بجدول العلاج.

الخطوة الرابعةنقل الأجنة

بعد إتمام مدة العلاج بالبروجسترون المناسبة، يُنقل الجنين إلى الرحم. وبحسب نوع العلاج المُتبع، قد يكون الجنين مُجمداً مسبقاً وتم إذابته، أو مُخصباً حديثاً باستخدام بويضات مُتبرعة. عادةً ما يكون نقل الجنين إجراءً قصيراً لا يتطلب تخديراً. ويُستخدم التصوير بالموجات فوق الصوتية عادةً لتحديد موضع الجنين داخل تجويف الرحم. بعد النقل، يُستمر في تناول الإستروجين والبروجسترون وفقاً لخطة العلاج لدعم بطانة الرحم والمراحل المبكرة من الحمل.

قد نلاحظ لدى بعض النساء استجابة غير مثالية لمستحضرات الإستروجين والبروجسترون القياسية، وقد لا تحصل بعضهن على المظهر ثلاثي الطبقات المتوقع بسماكة مثالية تسمح بنقل الأجنة بنجاح. نسمي هذه الحالة "بطانة الرحم المقاومة"، ونقدم عادةً بعض الحلول للتغلب على هذه المشكلة. يمكنكم الاطلاع على المزيد في مقالنا على المدونة بعنوان "بطانة الرحم المقاومة: عندما تفشل المستحضرات القياسية في بناء سماكة ومظهر كافيين لبطانة الرحم"