FIV oltre i 50 anni per le donne anziane

Approcci aggiuntivi come plasma ricco di piastrine ovariche (PRP) Vengono esplorate terapie combinate con esosomi volte a migliorare il reclutamento dei follicoli primordiali e il microambiente intraovarico. Sebbene questi interventi possano migliorare transitoriamente l'attività ovarica in pazienti selezionate, la loro efficacia diminuisce con l'avanzare dell'età e non invertono il declino fondamentale della competenza ovocitaria correlato all'età (Sfakianoudis et al., 2019). Nella nostra esperienza clinica, la paziente più anziana ad aver ottenuto una gravidanza naturale o assistita da fecondazione in vitro dopo il trattamento con PRP ovarico aveva 47 anni, a sottolineare che permangono limiti biologici nonostante l'emergere di approcci rigenerativi. Pertanto, ci si può aspettare una risposta significativa al trattamento con PRP ovarico fino all'età di 47 anni nelle pazienti che presentano ancora un livello accettabile di attività follicolare primordiale.

Quando le terapie con plasma ricco di piastrine (PRP) ovarico furono introdotte per la prima volta nella pratica clinica, l'ipotesi prevalente, in gran parte guidata dai primi lavori sperimentali di gruppi affiliati ad Harvard, era che il PRP potesse attivare una popolazione di cellule staminali ovariche dormienti, capaci di ovogenesi de novo nelle donne adulte. Questo concetto si basava su osservazioni precliniche che suggerivano l'esistenza di cellule staminali germinali mitoticamente attive all'interno della corteccia ovarica e il loro potenziale di differenziarsi in ovociti funzionali in specifiche condizioni di stimolazione (Johnson et al., 2004; White et al., 2012). Tuttavia, con l'inizio dell'applicazione del PRP ovarico in ambito clinico, osservazioni sempre più numerose indicavano che questo meccanismo difficilmente sarebbe stato il pathway biologico dominante negli esseri umani. Al contrario, i risultati clinici e di laboratorio suggerivano sempre più che i principali responder all'esposizione al PRP fossero i follicoli primordiali residui piuttosto che una linea di cellule staminali appena attivate.

Nella pratica, le pazienti sottoposte a PRP ovarico non hanno mostrato evidenza di una generazione follicolare sostenuta o esponenziale, che ci si aspetterebbe se si verificasse una vera ovogenesi guidata dalle cellule staminali. Piuttosto, cambiamenti osservati come aumenti transitori dell'AMH, occasionale ripresa delle mestruazioni nelle donne in peri- o postmenopausa e limitato reclutamento follicolare all'ecografia erano più coerenti con una maggiore attivazione, sopravvivenza o sincronizzazione dei follicoli primordiali preesistenti (Sfakianoudis et al., 2019; Pantos et al., 2022). Da un punto di vista meccanicistico, ciò è in linea con i noti effetti biologici del PRP, che includono la somministrazione di fattori di crescita come PDGF, VEGF, TGF-β e IGF-1 che possono migliorare l'angiogenesi locale, ridurre lo stress ossidativo e modulare i percorsi di segnalazione intraovarica coinvolti nell'attivazione del follicolo e nella follicologenesi precoce (Marx, 2004; Kawamura et al., 2013).

Queste osservazioni suggeriscono che il PRP ovarico possa funzionare principalmente come modulatore microambientale piuttosto che come una vera e propria terapia rigenerativa in grado di ricostituire la riserva ovarica. Migliorando il supporto stromale, la vascolarizzazione e l'equilibrio citochinico locale, il PRP può facilitare il reclutamento o la maturazione di follicoli già presenti ma funzionalmente quiescenti. Questa distinzione è clinicamente importante, poiché spiega sia l'entità limitata che la natura dipendente dall'età delle risposte al PRP, e sottolinea perché il PRP ovarico non possa superare i vincoli fondamentali imposti dall'invecchiamento ovarico avanzato o dalla grave deplezione follicolare. Di conseguenza, il PRP non dovrebbe essere considerato un metodo per indurre una vera neo-oogenesi nelle ovaie umane adulte.

Allo stesso modo, tecniche avanzate come la terapia sostitutiva mitocondriale (MRT) o FIVET con trasferimento citoplasmatico richiedono ancora la disponibilità di ovociti maturi (MII) e quindi restano vincolati dall'invecchiamento ovarico e dalla qualità residua degli ovociti (Zhang et al., 2017).

Pertanto, anche nelle pazienti che non sono ancora entrate in menopausa, continuano ad avere mestruazioni regolari e mostrano un certo grado di attività ovarica residua, la probabilità di ottenere una gravidanza con ovociti autologhi diminuisce drasticamente oltre i 47-48 anni. In questa fase, il fattore limitante non è semplicemente la funzione ovarica, ma la competenza ovocitaria, poiché errori meiotici legati all'età, disfunzione mitocondriale e danno cumulativo al DNA compromettono sostanzialmente il potenziale di sviluppo degli ovociti rimanenti. Sebbene interventi avanzati e sperimentali come il PRP ovarico, il trasferimento citoplasmatico o le tecniche di sostituzione mitocondriale possano ottimizzare modestamente l'ambiente ovarico o citoplasmatico, non possono superare completamente i vincoli biologici fondamentali imposti dall'invecchiamento ovocitario. Di conseguenza, la probabilità di ottenere un embrione vitale ed euploide e una gravidanza sostenuta con i propri ovociti dopo questa età rimane estremamente bassa, e questa realtà dovrebbe essere chiaramente affrontata durante la consulenza alla paziente per supportare un processo decisionale informato e realistico.

Al contrario, gli esiti della gravidanza con ovociti donati sono ampiamente indipendenti dall'età cronologica della ricevente, a condizione che l'utero sia preparato ormonalmente e che la paziente sia idonea alla gravidanza dal punto di vista medico. Presso il Centro per la fecondazione in vitro di Cipro del Nord, FIV con ovociti donati viene offerta di routine alle donne di età superiore ai 50 anni, con un limite legale di trattamento di 56 anni. Fino a questa età, il trattamento può essere fornito senza ulteriore approvazione normativa. Oltre i 56 anni, i casi vengono valutati individualmente e richiedono l'autorizzazione del Ministero della Salute. Il successo della fecondazione in vitro con ovociti donati nelle donne di età superiore ai 50 anni è stato ampiamente documentato, con tassi di impianto e di nati vivi paragonabili a quelli delle riceventi più giovani, riflettendo il ruolo dominante dell'età dell'ovocita piuttosto che dell'età uterina negli esiti riproduttivi (Paulson et al., 2002; Sauer, 2015).

Un'assistenza alla fertilità di alta qualità comprende una comunicazione efficace, un processo decisionale medico personalizzato ed empatia, tutti elementi essenziali per soddisfare le aspettative, i valori e il benessere emotivo dei pazienti. Sebbene vincoli legali o etici possano talvolta limitare le opzioni disponibili, un dialogo trasparente tra pazienti e medici spesso consente di trovare soluzioni reciprocamente accettabili e valide dal punto di vista medico.

L'età rimane uno dei fattori più dibattuti all'intersezione tra legislazione sulla fecondazione in vitro e pratica clinica. Molti centri per la fertilità impongono limiti di età legali o istituzionali che variano notevolmente da paese a paese, a volte fino a 42 anni e in altri contesti fino a 50 anni o oltre. In particolare, molte di queste restrizioni sono motivate più da considerazioni etiche o sociali che da controindicazioni mediche oggettive. Da un punto di vista medico, il trattamento della fertilità è un intervento sanitario e dovrebbe essere guidato principalmente da una valutazione basata sull'evidenza della salute materna e del rischio di gravidanza. A condizione che una donna sia valutata attentamente e ritenuta idonea dal punto di vista medico, l'età cronologica da sola non dovrebbe costituire un ostacolo assoluto al trattamento (ESHRE, 2015).

L'invecchiamento riproduttivo femminile inizia precocemente nella vita. La riserva ovarica si forma durante lo sviluppo fetale, con un picco stimato di diversi milioni di ovociti, che successivamente subiscono un continuo logoramento. Dalla pubertà in poi, la perdita follicolare accelera, lasciando circa 10% della riserva originale all'età di 30 anni e meno di 3% all'età di 40 anni (Wallace e Kelsey, 2010). Mentre la quantità e la qualità degli ovociti diminuiscono drasticamente, la ricettività uterina rimane ampiamente preservata con l'età, consentendo gravidanze di successo nelle donne più anziane quando si utilizzano ovociti di donatrice. Questa distinzione è alla base della logica dell'offerta della fecondazione in vitro con ovociti donati alle donne in postmenopausa.

L'aspettativa di vita e lo stato di salute generale sono migliorati notevolmente negli ultimi decenni. In Europa, l'aspettativa di vita media femminile supera ora gli 82 anni e molte condizioni mediche legate all'età sono gestite efficacemente con le moderne cure mediche. Le attuali evidenze relative alle gravidanze nelle donne di età superiore ai 50 anni non dimostrano un rischio materno sproporzionato quando le pazienti sono attentamente sottoposte a screening e monitoraggio (Sauer, 2015). I rischi genetici per la prole sono ampiamente mitigati dall'uso di ovociti di giovani donatrici e la menopausa stessa non dovrebbe più essere considerata un indicatore assoluto di incapacità riproduttiva, così come la menopausa precoce nelle donne più giovani non è considerata una controindicazione al trattamento per la fertilità.

Presso il Centro di Fecondazione in Vitro di Cipro Nord, il trattamento per la fertilità per le donne over 50 viene offerto sulla base di una valutazione medica personalizzata, anziché di soglie di età arbitrarie. Il nostro approccio mira a eliminare la discriminazione basata sull'età, mantenendo al contempo rigorosi standard medici. Tutte le candidate vengono sottoposte a una valutazione completa, che include test ematologici, renali, epatici, metabolici e ormonali, nonché uno screening cardiovascolare con elettrocardiografia ed ecocardiogramma. Condizioni che possono essere esacerbate dalla gravidanza, come ipertensione non controllata, diabete o gravi patologie cardiache, sono considerate controindicazioni indipendentemente dall'età cronologica. Le pazienti vengono inoltre ampiamente informate sulla maggiore probabilità di complicanze legate alla gravidanza nelle fasce di età più avanzate e sulla necessità di una sorveglianza prenatale intensificata.

Per le donne over 50, le opzioni di trattamento per la fertilità sono necessariamente limitate dalla biologia ovarica. Il PRP ovarico con esosomi rimane un intervento esplorativo in questa fascia d'età con evidenze limitate e dovrebbe essere affrontato come tale. Al contrario, la fecondazione in vitro con ovociti donati rimane il gold standard, offrendo alti tassi di successo e profili di sicurezza consolidati. In questo contesto, il giudizio medico, piuttosto che la sola età, dovrebbe guidare il processo decisionale, garantendo che l'assistenza per la fertilità rimanga etica, basata sull'evidenza e incentrata sul paziente.

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