Резистентный эндометрий: когда стандартные методы подготовки оказываются неэффективными.

Когда стандартные методы подготовки не позволяют достичь достаточной толщины и внешнего вида эндометрия

Подготовка эндометрия, или слизистой оболочки матки, является важной частью многих циклов переноса эмбрионов. В стандартном цикле медикаментозной подготовки для стимуляции роста эндометрия используется эстроген. После того, как слизистая оболочка достаточно разовьется, вводится прогестерон для подготовки ее к имплантации и синхронизации с стадией развития эмбриона.

Для большинства женщин этот процесс относительно прост. Однако существует небольшая группа пациенток, у которых эндометрий просто не реагирует должным образом. Дозу эстрогена можно увеличить, а лечение продлить на несколько дополнительных дней, но слизистая оболочка остается постоянно тонкой. Иногда это называют тонким или резистентным эндометрием.

Что подразумевается под «резистентным эндометрием»?

На самом деле не существует общепринятого определения резистентного эндометрия. Толщина эндометрия измеряется с помощью трансвагинального ультразвукового исследования, и многие клиники репродуктивной медицины традиционно стремятся к толщине эндометрия около 8 мм или более перед переносом эмбриона. Однако 8 мм не следует рассматривать как некий магический порог. Беременность может наступить и действительно наступает при более тонком эндометрии, и одной лишь толщины недостаточно, чтобы предсказать, произойдет ли имплантация эмбриона.

Внешний вид эндометрия, его реакция с течением времени, история предыдущего лечения пациентки и основная причина истончения слизистой оболочки также имеют важное значение. Поэтому, вместо определения резистентности на основе одного измерения, в клинической практике может быть полезнее учитывать поведение эндометрия в целом.

Например, если пациентка неоднократно получает адекватную дозу и продолжительность эстрогена, но толщина эндометрия остается на уровне 5–6 мм, несмотря на попытки оптимизировать лечение, это представляет собой иную клиническую ситуацию, чем случай, когда слизистая оболочка матки нуждается всего в нескольких дополнительных днях приема эстрогена для достижения идеального размера и внешнего вида. Тогда возникает вопрос: почему этот эндометрий не реагирует нормально на эстроген?

Редко бывает одно единственное объяснение. Одной из важных причин является предшествующее повреждение эндометрия. Процедуры, затрагивающие полость матки, перенесенные инфекции, внутриматочные спайки или синдром Ашермана могут повредить базальный слой, из которого происходит регенерация эндометрия. По этой причине постоянно тонкий эндометрий не следует автоматически лечить простым введением все больших доз эстрогена. Если слизистая оболочка неоднократно не развивается, может быть целесообразно обследовать полость матки и исключить основную структурную проблему.

Еще одним возможным фактором является кровоснабжение. Эндометрий — это ткань с высокой степенью васкуляризации. Адекватный кровоток необходим для доставки кислорода, питательных веществ и гормональных сигналов к развивающейся ткани. У некоторых женщин с постоянно плохим развитием эндометрия нарушение маточного или эндометриального кровотока может, следовательно, способствовать возникновению проблемы.

Также могут существовать различия в том, как отдельные пациенты абсорбируют, метаболизируют эстроген и реагируют на него. Например, пероральный эстроген проходит через желудочно-кишечный тракт и печень, прежде чем попасть в системный кровоток. В ходе этого процесса значительная его часть метаболизируется, включая превращение эстрадиола в эстрон и другие метаболиты. Трансдермальный эстроген, например, в виде эстрогенного пластыря, попадает в кровоток через кожу и в значительной степени избегает этого метаболизма первого прохождения. Это не означает, что у женщин с резистентным эндометрием обязательно доказано «слишком быстрое метаболизм эстрогена». В настоящее время у нас недостаточно доказательств, чтобы сделать такой вывод. Однако мы знаем, что фармакология перорального и трансдермального эстрогена различна, и что индивидуальная абсорбция и метаболизм варьируются. Интересно, что исследования, сравнивающие пероральный и трансдермальный эстроген, показали, что концентрация эстрогена в крови не обязательно предсказывает, насколько хорошо эндометрий отреагирует на препарат.

У пациенток, принимающих эстрадиол валерат перорально, у которых эндометрий остается постоянно тонким, к пероральному лечению можно добавить трансдермальные эстрогенные пластыри. Это обеспечивает поступление эстрогена двумя разными путями и позволяет обойтись без желудочно-кишечного всасывания и метаболизма первого прохождения в печени для части дозы эстрогена. В некоторых протоколах в качестве основного пути введения может использоваться трансдермальный или вагинальный эстроген. Однако важно отметить, что простое повышение уровня эстрогена в крови не гарантирует утолщения эндометрия. Если ткань сама по себе обладает ограниченной пролиферативной способностью, многократное повышение уровня эстрогена в конечном итоге может принести незначительную дополнительную пользу.

На данном этапе могут быть рассмотрены стратегии лечения, направленные на факторы, отличные от воздействия эстрогена.

Силденафил: может ли улучшение кровообращения помочь?

Один из подходов — применение цитрата силденафила, более известного по первоначальному использованию при эректильной дисфункции. Обоснование применения силденафила при резистентном эндометрии не имеет ничего общего с его более известным показанием. Силденафил ингибирует фосфодиэстеразу-5 (ФДЭ-5), повышая активность пути оксида азота–цГМФ и способствуя вазодилации. Таким образом, цель лечения бесплодия состоит в потенциальном улучшении кровотока к матке и эндометрию.

Систематический обзор и метаанализ, включающий девять исследований и 1452 пациенток, показали, что лечение силденафилом было связано со средним увеличением толщины эндометрия примерно на 1,2 мм по сравнению с контрольной группой. Также сообщалось об улучшении показателей маточного кровотока и частоты клинической беременности. Это согласуется с нашим собственным клиническим опытом лечения резистентного эндометрия. Силденафил, по-видимому, улучшает кровоток в эндометрии и, следовательно, пролиферацию в случаях, когда ранее применявшиеся стандартные протоколы не давали желаемых результатов. Поэтому, когда пациентки не могут получить идеальную подготовку эндометрия с помощью стандартных методов лечения, силденафил становится одним из вариантов в наших протоколах.

Пентоксифиллин и витамин Е

Еще один интересный подход включает комбинацию пентоксифиллина и витамина Е (токоферола). Пентоксифиллин влияет на реологию крови и микроциркуляцию, а также обладает противовоспалительными и потенциальными антифибротическими свойствами. Витамин Е обладает антиоксидантной активностью и также исследовался в сочетании с пентоксифиллином при состояниях, связанных с фиброзом тканей.

Эта комбинация особенно интересна в случаях, когда плохое развитие эндометрия может быть связано с предшествующим повреждением тканей, фиброзом или нарушением микроциркуляции. Пентоксифиллин оказывает влияние на кровоток и оксигенацию тканей, а также изучался в сочетании с витамином Е на предмет его потенциального антифибротического действия.

В одном из ранних исследований Леде-Батай и ее коллег изучались 18 женщин, проходивших лечение с использованием донорских яйцеклеток, у которых толщина эндометрия оставалась ниже 6 мм, несмотря на лечение эстрогенами. Пациентки получали пентоксифиллин и витамин Е в течение шести месяцев. Средняя толщина эндометрия значительно увеличилась с 4,9 мм до 6,2 мм, при этом 13 из 18 женщин (72%) были отнесены к категории женщин с хорошим ответом на лечение.

В более позднем исследовании Ачарьи, Ясмин и Балена были обследованы 20 женщин с постоянно тонким эндометрием (менее 6 мм), которые не реагировали должным образом на традиционное лечение. После лечения пентоксифиллином и витамином Е в течение в среднем около восьми месяцев средняя толщина эндометрия увеличилась с 4,37 мм до 6,05 мм. В целом, у 14 из 19 женщин, подлежащих оценке (73,71 TP3T), наблюдалось улучшение толщины эндометрия.

Недавно Криф и его коллеги изучили этот метод лечения в значительно более масштабном ретроспективном исследовании. Вместо того чтобы оценивать только толщину эндометрия, исследователи использовали трехмерное ультразвуковое исследование для оценки объема эндометрия. У женщин с исходным объемом эндометрия менее 2 мл лечение пентоксифиллином и витамином Е было связано с увеличением среднего объема эндометрия с 1,34 ± 0,38 мл до 1,82 ± 0,63 мл, что составляет в среднем увеличение примерно на 0,47 мл. Средняя продолжительность лечения составила приблизительно 132 дня.

В совокупности эти исследования показывают, что пентоксифиллин в сочетании с витамином Е может улучшить развитие эндометрия у некоторых женщин с постоянно плохим ростом эндометрия. Однако есть еще одно важное отличие. В отличие от добавления эстрогена или силденафила во время цикла переноса эмбрионов, пентоксифиллин и витамин Е, как правило, изучались в качестве более длительного лечения. В некоторых опубликованных протоколах их использовали в течение нескольких месяцев перед очередной попыткой подготовки эндометрия. Поэтому я склонен рассматривать эту стратегию иначе. Вместо того чтобы пытаться спасти слизистую оболочку в течение нескольких дней, цель состоит в том, чтобы потенциально улучшить существующую среду эндометрия перед попыткой следующего цикла переноса.

В некоторых случаях силденафил, пентоксифиллин и витамин Е можно комбинировать в одном цикле лечения, если есть данные о том, что предыдущие попытки не обеспечили оптимальную подготовку эндометрия. Однако важно помнить, что не каждый тонкий эндометрий требует каждого вида лечения.

Однако резистентный эндометрий не должен автоматически приводить к добавлению длинного списка лекарств в протокол лечения пациентки. Вместо этого лечение следует начинать с выяснения причины истончения слизистой оболочки матки.

Была ли проведена оценка состояния полости матки?
Имеются ли в анамнезе операции на матке, инфекции или спайки?
Действительно ли уровень воздействия эстрогена достаточен?
Будет ли уместен другой способ введения эстрогена?
Нужно ли просто увеличить время воздействия на подкладку?
Может ли кровоток в матке быть одним из факторов, способствующих этому?
Наблюдалась ли у пациента та же закономерность в нескольких предыдущих циклах?

Эти вопросы помогают определить дальнейшие шаги. У некоторых пациенток может быть достаточно продления лечения эстрогенами или добавления трансдермального эстрогенного пластыря. У других, особенно при подозрении на сосудистую резистентность, может быть рассмотрено применение силденафила. Пациенткам с длительным анамнезом очень низкой пролиферации эндометрия, особенно в случаях, когда предшествующее повреждение эндометрия или фиброз могут иметь значение, перед повторной попыткой переноса эмбриона может быть рассмотрен более длительный период лечения такими препаратами, как пентоксифиллин и витамин Е.

Для лечения рефрактерного тонкого эндометрия также исследовались другие регенеративные подходы, включая обогащенную тромбоцитами плазму (PRP), G-CSF и другие регенеративные стратегии.

Обогащенная тромбоцитами плазма (PRP)

Обогащенная тромбоцитами плазма (PRP) привлекает все больше внимания как еще один потенциальный метод лечения резистентного тонкого эндометрия. PRP готовится из собственной крови пациентки и содержит концентрированную смесь тромбоцитов и факторов роста, полученных из тромбоцитов, которые могут способствовать восстановлению тканей, пролиферации клеток и образованию новых кровеносных сосудов в эндометрии. Чаще всего ее вводят непосредственно в полость матки перед переносом эмбриона. Метаанализ 2024 года, включающий восемь рандомизированных контролируемых исследований с участием 678 женщин с тонким эндометрием, показал, что лечение PRP было связано со средним увеличением толщины эндометрия примерно на 1,23 мм по сравнению с контрольной группой. Анализ также показал более высокие показатели имплантации, клинической беременности и рождения живых детей в группах, получавших PRP. С 2012 года в нашем отделении ЭКО мы предлагаем лечение эндометрия с помощью PRP-терапии. Наш клинический опыт показывает, что относительно короткий курс лечения и потенциал для улучшения развития эндометрия в отдельных случаях с резистентностью к терапии сделали PRP-терапию одним из наиболее востребованных методов лечения у пациенток с постоянно тонким или плохо реагирующим на стимуляцию эндометрием.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — это природный цитокин, наиболее известный своей ролью в стимуляции продукции и функции некоторых белых кровяных клеток. Он также исследовался в репродуктивной медицине из-за его потенциального влияния на развитие эндометрия, васкуляризацию и среду имплантации. При резистентном тонком эндометрии Г-КСФ обычно вводят внутриматочным путем непосредственно в полость матки. Систематический обзор и метаанализ, включающий 11 исследований и 683 женщины, показали, что внутриматочное введение Г-КСФ было связано со средним увеличением толщины эндометрия примерно на 1,79 мм, а также с более высокими показателями имплантации и клинической беременности и более низким показателем отмены цикла. Однако исследования включали разные группы пациентов и протоколы лечения, и последующие обзоры не всегда давали одинаково согласованные результаты. Поэтому Г-КСФ можно рассматривать как возможное лечение в отдельных случаях рефрактерного тонкого эндометрия, но имеющиеся данные недостаточно убедительны, чтобы считать его стандартным методом лечения для каждой пациентки с тонкой эндометрией.

Стволовые клетки и регенеративные подходы

Особенно интересной областью исследований является регенеративное лечение самого эндометрия. Это может быть особенно актуально в случаях, когда замедленный рост эндометрия связан с повреждением базального слоя эндометрия, фиброзом или внутриматочными спайками, когда простое добавление эстрогена может быть недостаточным для восстановления нормального роста. Были исследованы различные типы мезенхимальных стволовых клеток (МСК), включая клетки, полученные из костного мозга, жировой ткани, пуповины, менструальной крови и ткани эндометрия. Вместо простого введения очередного гормонального стимула, эти подходы направлены на стимулирование восстановления и регенерации тканей, потенциально за счет воздействия на ангиогенез, воспаление, фиброз и передачу сигналов факторов роста. Систематический обзор и метаанализ 2026 года, включавший 18 клинических исследований с участием 323 женщин с рефрактерным тонким эндометрием или синдромом Ашермана, показал среднее увеличение толщины эндометрия примерно на 2,35 мм после лечения МСК. В рандомизированных исследованиях, включенных в анализ, лечение мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) также было связано с более высокими показателями клинической беременности и рождения живых детей. Эти результаты обнадеживают, особенно для женщин со значительным повреждением эндометрия, у которых традиционные методы лечения оказались неэффективными. Однако исследования остаются относительно небольшими и существенно различаются по источнику стволовых клеток, методам подготовки и способам введения. Поэтому необходимы более крупные и лучше стандартизированные рандомизированные исследования, чтобы установить, каким пациентам лечение принесет наибольшую пользу и какой регенеративный подход является оптимальным.

Доктор Ахмет Озиигит,
MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM

Элитный исследовательский и хирургический госпиталь

Рекомендации

1. Ачарья С., Ясмин Э., Бален А.Х. Применение комбинации пентоксифиллина и токоферола у женщин с тонким эндометрием, проходящих вспомогательные репродуктивные технологии — отчет о 20 случаях. Фертильность человека. 2009;12(4):198–203. DOI: 10.3109/14647270903377178. 
   
2. Леде-Батай Н, Оливенн Ф, Лефе ЖЛ, Шауа Ж, Фридман Р, Деланиан С. Комбинированное лечение пентоксифиллином и токоферолом женщин-реципиентов с тонким эндометрием, участвующих в программе донорства яйцеклеток. Репродукция человека. 2002;17(5):1249–1253. DOI: 10.1093/humrep/17.5.1249.
   
3. Криф Ф., Саймон С., Гольдштейн Р., Прат Элленберг Л., Леде Н. Эффективность комбинированной терапии токоферолом и пентоксифиллином у женщин, проходящих вспомогательные репродуктивные технологии и имеющих плохое развитие эндометрия: ретроспективное когортное исследование 143 пациенток. Фертильность человека. 2021;24(5):367–375. DOI: 10.1080/14647273.2019.1673906.
   
4. Ли X, Луан Т, Чжао С и др. Влияние цитрата силденафила на лечение бесплодия у женщин с тонким эндометрием: систематический обзор и метаанализ. Журнал международных медицинских исследований. 2020;48(11). DOI: 10.1177/0300060520969584.
   
5. Феррер-Молина П., Калатаюд-Ллисо С., Каррерас-Колладо Р. и др. Пероральный и трансдермальный способы введения эстрогена для подготовки эндометрия перед переносом эмбриона: проспективное, сравнительное, рандомизированное клиническое исследование. Репродуктивная биомедицина онлайн. 2018;37(6):693–702. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.09.003.
   
6. Ху М., Чжоу В., Лю Б. и др. Эффективность обогащенной тромбоцитами плазмы в лечении тонкого эндометрия: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMC Pregnancy and Childbirth. 2024. DOI: 10.1186/s12884-024-06741-3
   
7. Се И, Чжан Т, Тянь Ч и др. Эффективность внутриматочной перфузии гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) у бесплодных женщин с тонким эндометрием: систематический обзор и метаанализ. Американский журнал репродуктивной иммунологии. 2017;78(2). DOI: 10.1111/aji.12701.
   
8. Адамян Л., Пивазян Л., Юрканова М. и др. Стволовая клеточная терапия при тонком эндометрии и синдроме Ашермана: систематический обзор и метаанализ. Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии. 2026;319:114949. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2026.114949.