Eine umfassendere Betrachtung der Fruchtbarkeitsdiagnostik: Was Standardtests möglicherweise übersehen

Die meisten IVF-Kliniken beginnen mit einem Standardset an Laboruntersuchungen, die einen zuverlässigen und praktischen Überblick über die ovarielle Reserve, die Zyklusphysiologie und die endokrine Stabilität liefern. Bei Frauen umfasst dies in der Regel AMH sowie die Gonadotropine und Estradiol (FSH, LH, E2) der frühen Follikelphase, Prolaktin und die Schilddrüsenwerte (TSH und freies T4). Dies sind sinnvolle Ausgangspunkte, doch es ist ebenso wichtig, ihre Grenzen zu kennen. Tests der ovariellen Reserve sind sehr hilfreich, um die Reaktion der Eierstöcke auf die Stimulation vorherzusagen. Sie stellen jedoch keinen direkten „Fruchtbarkeitswert“ dar und erfassen nicht alle physiologischen Faktoren, die die Eizellqualität, die Rezeptivität der Gebärmutterschleimhaut, die Einnistungsbiologie und die Verträglichkeit bzw. das Ansprechen auf Medikamente beeinflussen (ASRM, 2020). 

Diese Unterscheidung ist besonders nach einem enttäuschenden IVF-Ergebnis wichtig. Sind die Standarduntersuchungen weitgehend unauffällig, der Zyklus verläuft aber dennoch nicht wie gewünscht (niedrige Reifungsrate, geringe Befruchtung, schlechte Embryonalentwicklung, unerwartet schwache Reaktion, wiederholte biochemische Fehlgeburten oder wiederholtes Einnistungsversagen), kann es sinnvoll sein, den Blickwinkel zu erweitern. „Um die Ecke denken“ bedeutet nicht, alle verfügbaren Tests durchzuführen. Es bedeutet, eine kleine Anzahl zusätzlicher Marker auszuwählen, die biologisch plausibel und klinisch relevant sind und im Kontext interpretiert werden, wobei klar und ehrlich dargelegt werden muss, was evidenzbasiert ist und was sich noch in der Entwicklung befindet. Ist ein Testergebnis klinisch nicht relevant, ist seine Durchführung wenig sinnvoll.

Über die Grundlagen hinaus: Mikronährstoffe und metabolischer Kontext

Der Mikronährstoffstatus ist selten die alleinige Ursache für das Scheitern einer IVF-Behandlung, kann aber die Reproduktionsphysiologie maßgeblich beeinflussen, da die Eierstockfunktion und die frühe Embryonalentwicklung einen hohen Energiebedarf haben und sehr empfindlich auf oxidativen Stress und Entzündungssignale reagieren. Vitamin D ist hierfür ein gutes Beispiel. Vitamin-D-Rezeptoren sind in den reproduktiven Geweben vorhanden, und zahlreiche Beobachtungsstudien und Metaanalysen haben einen Zusammenhang zwischen ausreichender Vitamin-D-Versorgung und besseren IVF-Ergebnissen festgestellt. Die Ergebnisse der verschiedenen Studien sind jedoch nicht vollständig einheitlich, und ein kausaler Zusammenhang lässt sich nur schwer nachweisen (Chu et al., 2018; Hasan et al., 2023). Neuere Metaanalysen zur Supplementierung deuten darauf hin, dass die Behebung eines Mangels in bestimmten Fällen die klinischen Schwangerschaftsraten verbessern kann, obwohl Studiendesign und Dosierungsstrategien variieren (Meng et al., 2023).

Eisenmangelanämie wird zunehmend als klinisch relevanter, aber oft unterschätzter Faktor erkannt, der die Fruchtbarkeit von Frauen im gebärfähigen Alter beeinflusst. Eine ausreichende Eisenversorgung ist essenziell für die Eierstockfunktion, die Follikelreifung und die frühe Embryonalentwicklung, da Eisen eine zentrale Rolle im zellulären Energiestoffwechsel, der DNA-Synthese und dem Sauerstofftransport spielt. Mehrere Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass Frauen mit Eisenmangel, selbst ohne manifeste Anämie, Ovulationsstörungen, Lutealphasenanomalien und eine reduzierte Konzeptionsrate aufweisen können, wahrscheinlich bedingt durch eine beeinträchtigte mitochondriale Aktivität in Oozyten und Granulosazellen (Cetin et al., 2010; Scholl, 2011). Bei Frauen mit Kinderwunsch wurden niedrige Ferritinwerte mit einer verlängerten Zeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft und schlechteren Ergebnissen nach assistierter Reproduktionstechnologie in Verbindung gebracht. Dies deutet darauf hin, dass der Eisenstatus sowohl die natürliche als auch die durch Behandlung unterstützte Fruchtbarkeit beeinflussen kann (Rushton & Barth, 2010; Vujkovic et al., 2010). Aus mechanistischer Sicht kann Eisenmangel oxidativen Stress verschlimmern, den Schilddrüsenhormonstoffwechsel stören und die Rezeptivität des Endometriums beeinträchtigen, was allesamt für eine erfolgreiche Einnistung und frühe Plazentation von entscheidender Bedeutung ist (Ganz & Nemeth, 2012).

Erhöhte Homocysteinwerte werden zunehmend als funktioneller Marker für einen gestörten Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel mit potenziellen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Frauen und Männern betrachtet. Aus reproduktionsmedizinischer Sicht ist Hyperhomocysteinämie mit Endotheldysfunktion, oxidativem Stress und einem proinflammatorischen, prothrombotischen Milieu assoziiert. All dies kann die ovarielle Durchblutung, die Eizellqualität, die endometriale Rezeptivität und die frühe Plazentation beeinträchtigen. Bei Frauen wurden höhere Homocysteinwerte mit Ovulationsstörungen, einer geringeren Embryoqualität, reduzierten Implantationsraten und einem erhöhten Risiko für frühe Fehlgeburten in Verbindung gebracht, insbesondere bei IVF-Patientinnen. Dies deutet auf einen Effekt sowohl auf Gameten- als auch auf Implantationsebene hin (Vujkovic et al., 2010; Nelen et al., 2000). Bei Männern wurde ein erhöhter Homocysteinspiegel mit einer verstärkten DNA-Fragmentierung der Spermien und einer verminderten Spermienmotilität in Verbindung gebracht, vermutlich vermittelt durch oxidative Schäden und eine beeinträchtigte methylierungsabhängige DNA-Synthese (Ghorbanian et al., 2016). Die häufigsten Ursachen für einen erhöhten Homocysteinspiegel sind Mangelerscheinungen von Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6, die essenzielle Kofaktoren der Homocystein-Remethylierung und -Transsulfurierung darstellen. Auch Nierenfunktionsstörungen, Schilddrüsenunterfunktion, Rauchen, hoher Alkoholkonsum, bestimmte Medikamente (darunter Methotrexat, Antiepileptika und Metformin) sowie ein höheres Lebensalter tragen dazu bei (Refsum et al., 2004; Selhub, 2006). Genetische Polymorphismen von Enzymen wie MTHFR können den Homocysteinspiegel geringfügig erhöhen, ihre klinische Relevanz hängt jedoch maßgeblich vom Ernährungsstatus und weniger vom Genotyp allein ab.

Genau hier erweist sich unkonventionelles Testen als sinnvoll: Ein niedriger Vitamin-D-Spiegel, ein hoher Homocysteinspiegel oder ein Eisenmangel lassen sich leicht beheben, sind bei verantwortungsvoller Durchführung unbedenklich und verbessern oft den allgemeinen Gesundheitszustand, selbst wenn sie die IVF-Prognose nicht allein entscheidend beeinflussen. Dasselbe gilt für andere häufig relevante Nährstoffe, deren Spiegel im Alltag sinken können (insbesondere bei restriktiven Diäten, Malabsorption, intensivem Training, GLP-1-Einnahme oder anhaltendem Stress). In diesen Fällen können gezielte Tests und Korrekturen vermeidbare physiologische Störungen vor einem weiteren Zyklus beseitigen. Ziel ist es, behebbare Mängel zu identifizieren, die die ovarielle Reaktion, die Mitochondrienfunktion und Entzündungsprozesse beeinflussen können.

Androgene und Beitrag der Nebenniere: Testosteron, DHEA-S und SHBG

Androgene werden bei Frauen oft missverstanden, da sie häufig nur im Zusammenhang mit der männlichen Physiologie oder dem polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS) bei Frauen diskutiert werden. Tatsächlich spielen Androgene auch eine physiologische Rolle in der frühen Follikelentwicklung, der Follikelsensitivität gegenüber FSH und der Funktion der Granulosazellen. Bei manchen Frauen, insbesondere solchen mit verminderter ovarieller Reserve oder schwacher ovarieller Reaktion, kann ein niedriger Androgenspiegel mit einer schwächeren Rekrutierung und einer suboptimalen Stimulationsdynamik einhergehen. Daher ziehen einige Kliniker die Bestimmung von Gesamt-Testosteron und DHEA-S sowie von SHBG (das die Verfügbarkeit „freier“ Hormone stark beeinflusst) in Betracht, insbesondere nach einer schwachen Reaktion, die sich nicht allein durch AMH/AFC vollständig erklären lässt.

Wie sieht es mit der Behandlung aus? Die DHEA-Supplementierung wird online viel diskutiert, doch die wissenschaftliche Lage ist uneinheitlich: Einige Metaanalysen deuten auf einen potenziellen Nutzen in bestimmten Subgruppen mit geringer ovarieller Reserve oder schlechter ovarieller Reserve hin, während andere, qualitativ hochwertigere Studien und neuere Analysen keine konsistente Verbesserung wichtiger Ergebnisse wie der Ausbeute reifer Eizellen oder der Lebendgeburtenrate zeigen (Huang et al., 2025; Conforti et al., 2025). Das bedeutet nicht, dass DHEA „nutzlos“ ist; es bedeutet lediglich, dass es nicht als Universallösung betrachtet werden sollte. Die Messung von Testosteron, DHEA-S und SHBG ist sinnvoll, da sie hilft, extreme Werte (zu niedrig oder zu hoch) zu erkennen, individuelle Dosierungsentscheidungen zu treffen, falls eine Androgenmodulation erwogen wird, und – besonders wichtig – eine unnötige Supplementierung bei Frauen mit bereits ausreichenden Werten zu vermeiden.

Hormonmetaboliten: Wann die Art und Weise, wie Sie Hormone verarbeiten, eine Rolle spielen kann.

Standardmäßige Serumuntersuchungen messen die Hormonkonzentration im Blut zu einem bestimmten Zeitpunkt. Das ist oft ausreichend, aber nicht immer vollständig. Hormonmetaboliten im Urin liefern zusätzliche Informationen: Muster der Hormonproduktion im Zeitverlauf, tageszeitliche Schwankungen (bei einigen Hormonen) und den nachfolgenden Stoffwechsel. Urinmethoden wurden als praktische Alternativen zur Überwachung von Reproduktionshormonen untersucht und können, bei korrekter Probenentnahme, die gesamte Hormonproduktion über den Tag hinweg widerspiegeln (Newman et al., 2019; Newman et al., 2021). 

Die klinische Relevanz dieser Analyse liegt nicht in der „Diagnostik der Fruchtbarkeit“ anhand von Metaboliten, sondern in der Lösung spezifischer Fragestellungen. Beispielsweise können Metabolitenmuster Hinweise liefern, die helfen, den Zeitpunkt oder die Dosierung der Gabe anzupassen, wenn die Unterstützung der Lutealphase trotz gängiger Progesterontherapien anhaltend unzureichend erscheint, die Östrogenexposition im Verhältnis zur Stimulationsreaktion ungewöhnlich hoch oder niedrig ist oder Symptome und Zyklusverhalten nicht mit den Serumwerten übereinstimmen. Metabolisiert eine Patientin Östrogen bevorzugt zu 4-Hydroxyöstron, kann dies in der Kinderwunschbehandlung klinisch relevant sein, da 4-OH-Östron ein reaktiver Östrogenmetabolit mit begrenzter physiologischer Östrogenwirkung und einem höheren Potenzial für oxidativen Stress im Gewebe ist. In diesem Fall können die Gesamtöstrogenspiegel ausreichend erscheinen, das Gleichgewicht der Östrogenmetaboliten jedoch für eine optimale Endometriumreifung und zelluläre Signalgebung ungünstig sein.

5-Punkte-Cortisoltest: Die HPA-Achse und die reproduktive Resilienz

Stress ist real, Unfruchtbarkeit selbst ist stressig, und die HPA-Achse beeinflusst die reproduktive Signalgebung. Dennoch ist es richtig, dass viele Menschen in stressigen Lebensphasen durch IVF schwanger werden und eine erfolgreiche Behandlung erleben. Betrachtet man speziell Cortisol, so ist die Evidenz bezüglich eines Zusammenhangs zwischen Cortisolspiegel und IVF-Ergebnissen uneinheitlich. Systematische Übersichtsarbeiten zeigen gemischte Zusammenhänge, die häufig durch Studienqualität, Zeitpunkt der Probenentnahme und Störfaktoren eingeschränkt sind (Massey et al., 2014; Karunyam et al., 2023). Einige neuere Übersichtsarbeiten kommen zu dem Schluss, dass akuter oder subjektiv wahrgenommener Stress die IVF-Ergebnisse in wichtigen Verfahrensphasen nicht zuverlässig vorhersagen kann, selbst wenn Cortisol gemessen wird (Zanettoullis et al., 2024). 

Warum sollte eine Klinik überhaupt einen Cortisol-Mehrpunkttest in Betracht ziehen? Weil die Frage nicht immer lautet: „Verursacht Stress das Scheitern einer IVF?“ Manchmal ist die Frage praktischer: Gibt es ein Muster einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) (abgeflachte Tagesrhythmik, erhöhte abendliche oder ungewöhnlich niedrige morgendliche Cortisolwerte), das mit Schlafstörungen, Müdigkeit, Angstsymptomen, Blutzuckerschwankungen oder Entzündungsmustern korreliert und die physiologische Belastbarkeit während der Stimulation und der frühen Schwangerschaft beeinträchtigen kann? Ein Cortisolprofil mit vier oder fünf Messpunkten kann mitunter helfen, einen individuellen Plan zu erstellen, der auf Schlafrhythmus, Lichtexposition, Trainingsdosierung, Ernährung und Stressphysiologie abzielt. Es ist kein Allheilmittel für die Fruchtbarkeit, kann aber bei ausgewählten Patientinnen einen kohärenteren, physiologisch fundierten Optimierungsplan unterstützen, insbesondere wenn Symptome und Lebensstil stark auf eine Belastung der HPA-Achse hindeuten.

Für Patienten in Schilddrüsenbehandlung: fT3 kann helfen

Die Schilddrüsenfunktion spielt eine wichtige Rolle für die Reproduktion, und eine Schilddrüsenfunktionsstörung ist mit Menstruationsstörungen und negativen Schwangerschaftsausgängen assoziiert (Poppe et al., 2007; Brown et al., 2023). Daher gehören TSH und freies T4 zur Standarddiagnostik bei IVF-Behandlungen. Bei Patientinnen, die bereits Schilddrüsenhormone einnehmen, sind jedoch mitunter weitere Details relevant. Die Messung von freiem T3 kann gelegentlich hilfreich sein, wenn Symptome, Basaltemperaturmuster oder Stoffwechselmerkmale auf eine suboptimale Umwandlung von T4 in T3 hindeuten, insbesondere wenn der TSH-Wert unauffällig ist, die Patientin sich aber unwohl fühlt. Der umstrittenere Marker ist jedoch das reverse T3 (rT3). rT3 zeigt an, ob freies T4 in die inaktive Form von T3 anstatt in die aktive Form umgewandelt wird. Dies kann Aufschluss darüber geben, ob eine zusätzliche T3-Supplementierung erwogen werden sollte. Obwohl dies kein Standardtest ist, kann er in das Untersuchungsprogramm von Patientinnen integriert werden, die bereits eine Schilddrüsenhormontherapie erhalten und sich weiterhin unwohl fühlen.

Der eigentliche Sinn von „nicht standardisierten“ Tests liegt in der praktischen Anwendbarkeit, nicht in der Neugier!

Ziel erweiterter Testverfahren ist nicht die Generierung höherer Fallzahlen, sondern das Aufdecken von Mustern, die Entscheidungen beeinflussen können. Bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen helfen diese Tests, die Stimulationsstrategie zu personalisieren, behebbare Mängel zu beheben, unnötige Nahrungsergänzungsmittel zu vermeiden, die Medikamentenverträglichkeit zu verbessern und die physiologischen Bedingungen für die Eizellreifung und die frühe Schwangerschaft zu optimieren. Gleichzeitig ist Ehrlichkeit wichtig: Kein erweitertes Testpanel kann den Erfolg garantieren, und viele IVF-Fehlschläge sind auf die Embryonengenetik zurückzuführen, die kein Bluttest vollständig vorhersagen kann. Selbst die beste Teststrategie dient lediglich dazu, vermeidbare blinde Flecken zu reduzieren und den Behandlungsplan intelligenter anzupassen als mit einem standardisierten Ansatz.

Wenn Sie bereits einen erfolglosen IVF-Zyklus hinter sich haben und Ihre Standarduntersuchung die Ursache nicht erklären kann, kann ein unkonventioneller Ansatz ein sinnvoller nächster Schritt sein, vorausgesetzt, er ist selektiv, evidenzbasiert und auf realistische und sichere Interventionen ausgerichtet.

Dr. Ahmet Ozyigit, MD, ABAARM
Spezialist für Anti-Aging und regenerative Medizin
Klinischer Embryologe