Более широкий взгляд на оценку фертильности: что могут упустить стандартные тесты.

В большинстве клиник ЭКО анализы начинаются с привычного набора «базовых» лабораторных исследований, призванных дать надежную и практичную картину овариального резерва, физиологии цикла и эндокринной стабильности. У женщин это обычно включает АМГ, а также гонадотропины ранней фолликулярной фазы и эстрадиол (ФСГ, ЛГ, Е2), пролактин и скрининг щитовидной железы с помощью ТТГ и свободного Т4. Это разумные отправные точки, но не менее важно понимать их ограничения. Тесты на овариальный резерв очень полезны для прогнозирования реакции яичников на стимуляцию, однако они не являются прямым «показателем фертильности» и не учитывают многие физиологические переменные, влияющие на качество яйцеклеток, рецептивность эндометрия, биологию имплантации и переносимость или реакцию на лекарственные препараты (ASRM, 2020). 

Это различие наиболее важно после неутешительного результата ЭКО. Если стандартные анализы в целом в норме, но цикл все еще неэффективен (низкая скорость созревания, низкая вероятность оплодотворения, плохое развитие эмбриона, неожиданно слабый ответ, повторяющиеся биохимические потери или повторные неудачи имплантации), может быть целесообразно расширить круг поиска. «Мышление нестандартно» не означает назначение всех доступных анализов. Это означает выбор небольшого числа дополнительных маркеров, которые биологически правдоподобны, клинически значимы и интерпретируются в контексте, с четкой честностью в отношении того, что основано на доказательствах, а что еще находится в стадии развития. Если результат анализа не имеет клинической значимости, его проведение не имеет особого смысла.

Помимо основ: микронутриенты и метаболический контекст.

Статус микронутриентов редко является единственной причиной неудач ЭКО, но он может существенно влиять на репродуктивную физиологию, поскольку функция яичников и раннее эмбриональное развитие требуют больших энергетических затрат и очень чувствительны к окислительному стрессу и воспалительной сигнализации. Витамин D — хороший тому пример. Рецепторы витамина D присутствуют в репродуктивных тканях, и многочисленные наблюдательные исследования и метаанализы связывают достаточное количество витамина D с лучшими результатами ЭКО, хотя результаты разных исследований не совсем согласуются, и причинно-следственную связь трудно доказать (Chu et al., 2018; Hasan et al., 2023). Совсем недавно метааналитические данные о добавках предполагают, что в отдельных случаях коррекция дефицита может улучшить показатели клинической беременности, хотя дизайн исследований и стратегии дозирования различаются (Meng et al., 2023).

Железодефицитная анемия все чаще признается клинически значимым, но часто недооцениваемым фактором, влияющим на фертильность у женщин репродуктивного возраста. Адекватное поступление железа необходимо для функции яичников, фолликулогенеза и раннего эмбрионального развития, поскольку железо играет центральную роль в клеточном энергетическом метаболизме, синтезе ДНК и транспорте кислорода. Несколько наблюдательных исследований показали, что у женщин с дефицитом железа, даже при отсутствии явной анемии, могут наблюдаться нарушения овуляции, аномалии лютеиновой фазы и снижение частоты зачатия, вероятно, опосредованные нарушением митохондриальной активности в ооцитах и гранулезных клетках (Cetin et al., 2010; Scholl, 2011). В группах планирования беременности низкий уровень ферритина был связан с увеличением времени до наступления беременности и худшими результатами после вспомогательных репродуктивных технологий, что предполагает, что статус железа может влиять как на естественную, так и на вспомогательную фертильность (Rushton & Barth, 2010; Vujkovic et al., 2010). С механистической точки зрения, дефицит железа может усугубить окислительный стресс, нарушить метаболизм гормонов щитовидной железы и ухудшить рецептивность эндометрия, что крайне важно для успешной имплантации и раннего формирования плаценты (Ganz & Nemeth, 2012).

Повышенный уровень гомоцистеина все чаще рассматривается как функциональный маркер нарушения одноуглеродного метаболизма с потенциальными последствиями для фертильности как у женщин, так и у мужчин. С репродуктивной точки зрения, гипергомоцистеинемия связана с эндотелиальной дисфункцией, окислительным стрессом и провоспалительной, протромботической средой, которые могут негативно влиять на перфузию яичников, качество ооцитов, рецептивность эндометрия и раннее плацентообразование. У женщин более высокие уровни гомоцистеина связаны с овуляторной дисфункцией, ухудшением качества эмбрионов, снижением частоты имплантации и повышенным риском ранней потери беременности, особенно в группах ЭКО, что указывает на влияние как на уровне гамет, так и на уровне имплантации (Vujkovic et al., 2010; Nelen et al., 2000). У мужчин повышенный уровень гомоцистеина ассоциируется с увеличением фрагментации ДНК сперматозоидов и снижением их подвижности, что, вероятно, опосредовано окислительным повреждением и нарушением метилирования-зависимого синтеза ДНК (Ghorbanian et al., 2016). Наиболее распространенными причинами повышения уровня гомоцистеина являются дефицит фолиевой кислоты, витамина B12 и витамина B6, которые являются важными кофакторами в путях реметилирования и транссульфурирования гомоцистеина, но также вносят свой вклад почечная дисфункция, гипотиреоз, курение, высокое потребление алкоголя, прием некоторых лекарственных препаратов (включая метотрексат, противоэпилептические препараты и метформин) и пожилой возраст (Refsum et al., 2004; Selhub, 2006). Генетические полиморфизмы ферментов, таких как MTHFR, могут незначительно повышать уровень гомоцистеина, но их клиническая значимость в значительной степени зависит от состояния питания, а не только от генотипа.

Именно здесь на помощь приходит нестандартный подход к тестированию: низкий уровень витамина D, высокий уровень гомоцистеина или дефицит железа легко поддаются коррекции, безопасны при ответственном подходе и часто улучшают общее состояние здоровья, даже если сами по себе не меняют прогноз ЭКО. Та же логика применима и к другим часто важным питательным веществам, уровень которых может снижаться в реальной жизни (особенно при ограничительных диетах, нарушении всасывания, интенсивных тренировках, применении GLP-1 или длительном стрессе). В таких случаях целенаправленное тестирование и коррекция могут устранить предотвратимые физиологические проблемы перед следующим циклом. Цель состоит в выявлении поддающихся коррекции дефицитов, которые могут взаимодействовать с реакцией яичников, функцией митохондрий и воспалением.

Вклад андрогенов и надпочечников: тестостерон, ДГЭА-С и СГБГ.

Андрогены часто неправильно понимаются у женщин, поскольку их часто обсуждают только в контексте мужской физиологии или СПКЯ у женщин. В действительности андрогены также играют физиологическую роль в раннем развитии фолликулов, чувствительности фолликулов к ФСГ и функции гранулезных клеток. У некоторых женщин, особенно с пониженным овариальным резервом или плохой реакцией яичников, низкий уровень андрогенов может совпадать с более слабым привлечением фолликулов и неоптимальной динамикой стимуляции. Именно поэтому некоторые врачи рассматривают возможность тестирования общего тестостерона и ДГЭА-С наряду с СГБГ (который сильно влияет на доступность «свободных» гормонов), особенно после плохой реакции, которая не может быть полностью объяснена только АМГ/количеством антральных фолликулов.

Что насчет лечения? Добавки ДГЭА широко обсуждаются в интернете, но научная картина неоднозначна: некоторые метаанализы предполагают потенциальную пользу в определенных подгруппах с плохой реакцией или сниженным резервом, в то время как другие, более качественные исследования и недавние анализы не показывают последовательного улучшения ключевых показателей, таких как количество зрелых ооцитов или рождение живого ребенка (Huang et al., 2025; Conforti et al., 2025). Это не означает, что ДГЭА «бесполезен»; это означает, что его не следует рассматривать как универсальное решение. Ценность измерения уровня тестостерона, ДГЭА-С и ГСПГ заключается в том, что это может помочь выявить крайние значения (слишком низкие или слишком высокие), помочь в принятии индивидуальных решений о дозировке, если рассматривается модуляция андрогенов, и, что важно, предотвратить ненужное назначение добавок женщинам, у которых уже есть достаточный уровень.

Метаболиты гормонов: когда «то, как вы перерабатываете гормоны», может иметь значение.

Стандартные лабораторные анализы сыворотки крови измеряют количество гормона, циркулирующего в крови в определенный момент времени. Зачастую этого достаточно, но это не всегда полная картина. Метаболиты гормонов, измеряемые в моче, могут предоставить дополнительную информацию: закономерности выработки гормонов во времени, суточные колебания (для некоторых гормонов) и последующий метаболизм. Методы анализа мочи изучались как практические заменители для мониторинга репродуктивных гормонов и могут отражать общую выработку гормонов в течение дня при условии надлежащего сбора образцов (Newman et al., 2019; Newman et al., 2021). 

Клиническое значение этого подхода заключается не в «диагностике фертильности» по метаболитам, а в решении конкретных задач. Например, если поддержка лютеиновой фазы кажется постоянно недостаточной, несмотря на стандартные стратегии применения прогестерона, если уровень эстрогена кажется необычно высоким или низким по сравнению с реакцией на стимуляцию, или если симптомы и цикл не соответствуют данным анализа сыворотки крови, паттерны метаболитов могут дать подсказки, которые помогут подобрать оптимальное время или дозировку. Например, если у пациентки происходит преимущественный метаболизм эстрогена в направлении 4-гидроксиэстрона, это может иметь клиническое значение в лечении бесплодия, поскольку 4-ОН эстрон является реактивным метаболитом эстрогена с ограниченной физиологической эстрогенной поддержкой и более высоким потенциалом окислительного стресса на тканевом уровне. В этом случае общий уровень эстрогена может казаться достаточным, однако баланс метаболитов эстрогена может быть менее благоприятным для оптимального созревания эндометрия и клеточной сигнализации.

5-точечное тестирование уровня кортизола: гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и репродуктивная устойчивость

Стресс — это реальное явление, само бесплодие является стрессовым, и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось влияет на репродуктивную сигнализацию, но также верно и то, что многие люди зачинают и успешно проходят ЭКО в стрессовые периоды жизни. Если рассматривать конкретно кортизол, то данные, связывающие уровни кортизола с результатами ЭКО, противоречивы. Систематические обзоры показывают неоднозначные ассоциации, часто ограниченные качеством исследований, временем взятия образцов и искажающими факторами (Massey et al., 2014; Karunyam et al., 2023). Некоторые недавние обзоры приходят к выводу, что острый или воспринимаемый стресс не является надежным предиктором результатов ЭКО на ключевых этапах процедуры, даже при измерении уровня кортизола (Zanettoullis et al., 2024). 

Так почему же клиника вообще рассматривает многоточечное тестирование уровня кортизола? Потому что вопрос не всегда звучит так: «Вызывает ли стресс неудачу ЭКО?» Иногда вопрос более практичен: существует ли закономерность в нарушении регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (сглаженный суточный ритм, повышенный уровень кортизола вечером или необычно низкий уровень кортизола утром), которая коррелирует с нарушениями сна, усталостью, симптомами тревоги, нестабильностью уровня сахара в крови или воспалительными процессами, которые могут снизить физиологическую устойчивость во время стимуляции и на ранних стадиях беременности? 4- или 5-точечный профиль кортизола иногда может помочь составить индивидуальный план, сфокусированный на режиме сна, воздействии света, дозировке физических упражнений, питании и физиологии стресса. Это не «декодер» фертильности, но у отдельных пациентов он может способствовать более согласованному, физиологически обоснованному плану оптимизации, особенно когда симптомы и образ жизни убедительно указывают на перенапряжение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Для пациентов, получающих лечение щитовидной железы: fT3 может помочь.

Функция щитовидной железы важна для репродукции, а дисфункция щитовидной железы связана с нарушениями менструального цикла и неблагоприятными исходами беременности (Poppe et al., 2007; Brown et al., 2023). Именно поэтому ТСГ и свободный Т4 являются стандартными показателями при обследовании в рамках ЭКО. Однако у пациентов, уже принимающих гормоны щитовидной железы, иногда важны дополнительные нюансы. Измерение свободного Т3 может быть полезно в отдельных случаях, когда симптомы, изменения базальной температуры или метаболические особенности указывают на неоптимальное преобразование Т4 в Т3, особенно если уровень ТСГ выглядит «нормальным», но пациент чувствует себя плохо. Тем не менее, более спорным маркером является обратный Т3 (рТ3). рТ3 может показать, преобразуется ли свободный Т4 в неактивную форму Т3, а не в активную. Это может показать, следует ли рассматривать дополнительную заместительную терапию Т3. Хотя это не стандартный тест, его можно включить в схему обследования пациентов, которые уже получают заместительную терапию щитовидной железы и все еще чувствуют себя плохо.

Истинная цель «нестандартных» тестов — практическое применение, а не любопытство!

Цель расширения спектра тестирования заключается не в увеличении количества результатов, а в выявлении закономерностей, которые могут повлиять на принимаемые решения. У тщательно отобранных пациентов эти тесты могут помочь нам персонализировать стратегию стимуляции, устранить поддающиеся коррекции дефициты, избежать ненужных добавок, улучшить переносимость лекарств и оптимизировать физиологические условия для развития яйцеклетки и ранней беременности. В то же время важно быть честным: ни один расширенный набор тестов не может гарантировать успех, и многие неудачи ЭКО происходят из-за генетики эмбриона, которую ни один анализ крови не может полностью предсказать заранее. Даже самая лучшая стратегия тестирования — это просто способ уменьшить количество предотвратимых «слепых зон» и более разумно адаптировать план, чем универсальный подход.

Если вы уже прошли неудачный цикл ЭКО, и стандартная оценка не объясняет, что произошло, рациональным следующим шагом может стать нестандартный подход, при условии, что он будет избирательным, основанным на доказательствах и сфокусированным на реалистичных и безопасных методах лечения.

Доктор Ахмет Озигит, доктор медицинских наук, ABAARM
Специалист по антивозрастной и регенеративной медицине
Клинический эмбриолог