التحفيز المزدوج في التلقيح الصناعي: هل يمكن لإشارتين تحسين نضج البويضات؟

تُعدّ إحدى أهمّ لحظات دورة التلقيح الصناعي (IVF) تلك التي تحدث قبل حوالي 36 ساعة من سحب البويضات. ففي هذه المرحلة، يكون تحفيز المبيض قد شجّع بالفعل مجموعة من الجريبات على النمو. ومع ذلك، فإنّ وجود جريبات بحجم مناسب لا يعني بالضرورة نضج البويضات بداخلها. ويعتمد الانتقال النهائي للبويضة إلى طور الطور الاستوائي الثاني (MII)، وهو الطور الذي يُمكن فيه عادةً إخصابها بتقنية الحقن المجهري للبويضة (ICSI)، اعتمادًا كبيرًا على التغيرات الهرمونية التي يبدأها حقن التنشيط.

بالنسبة لمعظم المرضى، يكون التحفيز التقليدي فعالاً للغاية. ولكن في حالات مختارة، وخاصة عندما ينتج عن العلاج السابق نسبة عالية غير متوقعة من البويضات غير الناضجة، قد نلجأ إلى نهج مختلف يُعرف بالتحفيز المزدوج.

بدلاً من الاعتماد على مسار واحد، يجمع التحفيز المزدوج بين موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) ومحفز GnRH. نهدف من خلال هذه الاستراتيجية إلى معرفة ما إذا كان بإمكاننا زيادة نسبة البويضات المسترجعة التي تُكمل بنجاح النضج النووي النهائي وتصل إلى مرحلة الانقسام الاختزالي الثاني (MII).

ما الذي يحدث فعلياً بعد الزناد؟

خلال الدورة الشهرية الطبيعية، يحدث النضج النهائي للبويضة استجابةً لارتفاع هرمونات الغدد التناسلية في منتصف الدورة. ورغم أن ارتفاع هرمون LH يحظى بمعظم الاهتمام، إلا أن هناك أيضًا ارتفاعًا أقل في هرمون FSH مصاحبًا له. تُحفز هذه الإشارات الهرمونية سلسلة من الأحداث داخل الجريب، تشمل تمدد الخلايا الحاضنة، وتحلل الحويصلة الجرثومية، واستئناف الانقسام الاختزالي، وتقدم البويضة نحو الطور الاستوائي الثاني.

تعتمد عملية تحفيز الإباضة التقليدية في التلقيح الصناعي على استخدام هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) لأنه يرتبط بمستقبلات LH/hCG، مما يوفر إشارة قوية وطويلة الأمد نسبياً تشبه إشارة LH. وقد استُخدم هذا النهج بنجاح لعقود.

يعمل مُحفز GnRH بشكل مختلف. ففي دورة التلقيح الصناعي باستخدام مُضاد GnRH، يؤدي إعطاء مُحفز GnRH إلى تحفيز الغدة النخامية لدى المريضة لإطلاق ارتفاع داخلي قصير في كل من هرمون LH وهرمون FSH. ولذلك، يُشابه النمط الهرموني ارتفاع هرمونات الغدد التناسلية الطبيعي في منتصف الدورة الشهرية بشكل أدق من هرمون hCG وحده.

قد يكون الارتفاع الإضافي في مستوى هرمون FSH ذا أهمية خاصة. فعلى الرغم من أن هرمون FSH يرتبط بشكل أساسي بتجنيد الجريبات ونموها أثناء تحفيز المبيض، إلا أن دوره الفسيولوجي لا ينتهي بالضرورة بمجرد نمو الجريبات. ويبدو أن ارتفاع مستوى هرمون FSH في فترة ما قبل الإباضة يشارك في العمليات المرتبطة بالنضج النهائي للجريبات، بما في ذلك تمدد الخلايا الحاضنة واكتساب خلايا الحبيبية لمستقبلات هرمون LH.

يُفسر هذا جزئياً الأساس البيولوجي للتحفيز المزدوج. فباستخدام هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية (hCG) وحده، نوفر تحفيزاً قوياً ومطولاً لمستقبلات هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية/هرمون اللوتين، لكننا لا نستنسخ الارتفاع المفاجئ لهرمون الجريبات الداخلي. أما إضافة ناهض لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) فتسمح للغدة النخامية بإفراز كل من هرمون اللوتين وهرمون الجريبات، بينما يوفر هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية المُعطى في الوقت نفسه تحفيزاً أكثر استدامة لمستقبلات هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية/هرمون اللوتين.

بمعنى آخر، يولد الدواءان إشارات هرمونية مختلفة ولكنها قد تكون متكاملة.

أهمية توقيت إطلاق النار

حتى أكثر استراتيجيات تحفيز المبيض تطوراً لا يمكنها التعويض عن التوقيت غير المناسب. فخلال عملية تحفيز المبيض، لا تنمو جميع الجريبات بنفس المعدل تماماً. عند بدء التحفيز، يحتوي المبيض عادةً على توزيع للجريبات الكبيرة والمتوسطة والصغيرة. لذا، ليس الهدف بالضرورة انتظار وصول كل جريب إلى قطر معين، بل تحديد النقطة التي تكون عندها احتمالية إنتاج بويضات ناضجة من بين جميع الجريبات أعلى ما يمكن.

إذا تم تحفيز الإباضة مبكراً جداً، فقد لا تكتسب نسبة كبيرة من البويضات القدرة الكافية على النمو لإتمام النضج. أما إذا تم تحفيزها متأخراً جداً، فقد تصبح بعض الجريبات الرائدة غير ناضجة، أو تتحول إلى جسم أصفر قبل الأوان، أو في بعض الأحيان، تحدث الإباضة قبل سحب البويضات.

لهذا السبب، لا ينبغي تحديد توقيت تحفيز الإباضة بناءً على جريب واحد فقط. نقوم بتقييم توزيع أحجام الجريبات، وعددها، والملف الهرموني، واحتياطي المبيض، والاستجابة السابقة للتلقيح الصناعي، وعمر المريضة.

في ممارستنا، نسعى عمومًا إلى أن يكون حجم غالبية البويضات ذات الأهمية السريرية حوالي 16-21 ملم عند إعطاء جرعة التحفيز، يليه سحب البويضات بعد حوالي 35-36 ساعة. مع ذلك، توجد حالات نلجأ فيها إلى التحفيز مبكرًا بعض الشيء. ففي المرضى الأكبر سنًا، وخاصةً عند وجود مخاوف بشأن التبويض المبكر أو عندما تشير الدورات السابقة إلى أن انتظار وصول أكبر البويضات إلى الحجم المتعارف عليه للتحفيز قد يؤثر سلبًا على باقي البويضات، قد نلجأ إلى التحفيز عندما يكون حجم نسبة أكبر من البويضات حوالي 14-18 ملم. هذه استراتيجية سريرية فردية وليست قاعدة عامة لحجم البويضات.

يُضيف التقدم في السن بُعدًا آخر من التعقيد. يؤثر التقدم في السن بشكل أساسي على كفاءة البويضات وسلامة الكروموسومات، ولا يُمكن لعاملين مُحفزين مُزدوجين عكس اختلال الصيغة الصبغية المرتبط بالعمر. مع ذلك، قد تحدث أيضًا تشوهات في نضج البويضات، وتشير بعض الدراسات إلى أن عدم نضج البويضات يزداد وضوحًا مع تقدم العمر الإنجابي. هذا لا يعني أن كل مريضة مُسنة تُعاني من مشكلة في نضج البويضات، ولكن عندما يكون عدد البويضات المُتاحة قليلًا نسبيًا، يصبح تحسين احتمالية وصول كل بويضة مُستخرجة إلى المرحلة الثانية من الانقسام الاختزالي (MII) أمرًا بالغ الأهمية.

استراتيجية الزناد المزدوج

عندما نقرر أن التحفيز المزدوج مناسب، فإن تركيبتنا الشائعة الاستخدام هي: ديكابيبتيل (تريبتوريلين) 0.2 ملغ + أوفيتريل (موجهة الغدد التناسلية المشيمية ألفا) 250 ميكروغرام، تُعطى وفقًا لجدول التحفيز الموصوف. الجرعات ليست ثابتة، بل يمكن تعديلها بناءً على عدد البويضات وتاريخ التلقيح الصناعي السابق للمريضة. الأرقام المذكورة أعلاه هي فقط لإعطاء القارئ فكرة عن استراتيجية التحفيز المزدوج النموذجية.

يوفر دواء أوفيتريل نشاط هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية المؤتلف، وبالتالي تحفيزًا مستمرًا لمستقبلات هرمون اللوتين/هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية. أما ديكابيبتيل فهو ناهض لهرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية. عند استخدامه في دورة مضادة، فإنه يحفز الغدة النخامية لتوليد ارتفاع داخلي في هرمون اللوتين مصحوبًا بارتفاع في هرمون تحفيز الجريبات. والهدف من ذلك هو الجمع بين النشاط المستمر الشبيه بهرمون اللوتين لهرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية مع الارتفاع الداخلي في هرمون اللوتين وهرمون تحفيز الجريبات الناتج عن ناهض هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية.

قد تكون هذه الاستراتيجية مثيرة للاهتمام بشكل خاص عندما تُظهر دورة التلقيح الصناعي السابقة تباينًا بين نمو الجريبات والنتيجة النهائية للتحاليل المخبرية. على سبيل المثال، قد تُنمّي المريضة عددًا مُرضيًا ظاهريًا من الجريبات الناضجة، ولكن يتم استخراج عدد أقل بكثير من البويضات مما هو متوقع. أو قد يتم استخراج عدد مناسب من البويضات، ولكن نسبة كبيرة منها قد تبقى في مرحلة الحويصلة الجرثومية (GV) أو الطور الاستوائي الأول (MI) بدلًا من أن تتقدم إلى الطور الاستوائي الثاني (MII).

لذا، يُعدّ سلوك الدورة السابقة بالغ الأهمية. فإذا أنتجت عشر حويصلات ناضجة ثماني بويضات، ولكن ثلاثًا أو أربعًا منها فقط هي الناضجة، فإن زيادة جرعة الغونادوتروبين في الدورة التالية قد لا تعالج المشكلة الأساسية. قد يكمن جزء من المشكلة في عملية النضج النهائية وليس في تجنيد الحويصلات. وهنا يصبح تعديل استراتيجية التحفيز خيارًا منطقيًا من الناحية البيولوجية.

في الوقت نفسه، لا ينبغي الخلط بين التحفيز المزدوج وعلاج جودة البويضات المرتبطة بالعمر. فهو لا يُصحح الأخطاء الكروموسومية الانقسامية أو يُحوّل البويضة غير السوية الصبغية إلى بويضة سوية الصبغيات. بل إن الهدف هو زيادة احتمالية حصول البويضات القادرة على إكمال النضج على إشارة النضج النهائية المناسبة.

ما تُظهره الدراسات السريرية

تدعم العديد من الدراسات السريرية هذه الاستراتيجية، لا سيما لدى المرضى الذين سبق أن أظهروا نضجًا غير مثالي للبويضات. ومن أهم هذه الدراسات دراسة نشرها غريفين وزملاؤه في مجلة الخصوبة والعقم عام ٢٠١٤. درس الباحثون مرضى سبق لهم استخراج أكثر من ٢٥١ بويضة غير ناضجة (TP3T) بعد التحفيز التقليدي. وعندما تلقت هؤلاء المرضى لاحقًا تحفيزًا مزدوجًا باستخدام ناهض GnRH وهرمون hCG، ارتفع متوسط نسبة البويضات الناضجة من ٣٨.٥١ إلى ٧٥.٠١ بويضة ناضجة. وبعد تعديل العوامل المؤثرة المحتملة، ارتبط التحفيز المزدوج بزيادة احتمالية الحصول على بويضة ناضجة بمقدار ٢.٥ ضعف تقريبًا. وتكتسب هذه الدراسة أهمية خاصة لأنها ركزت على النساء اللواتي سبق أن أظهرن مشكلة في نضج البويضات، بدلًا من تطبيق التحفيز المزدوج بشكل عشوائي على مجموعة غير محددة من النساء الخاضعات للتلقيح الصناعي.

وقد توصل زيلبربرغ وزملاؤه إلى نتائج مماثلة، حيث درسوا مرضى يعانون من انخفاض نسبة البويضات الناضجة سابقًا. وارتبط استخدام مُحفز GnRH مع هرمون hCG بتحسينات في عدد البويضات في المرحلة الثانية من الانقسام الاختزالي (MII) وغيرها من المؤشرات الجنينية. وقد ساهمت هذه الملاحظات في ترسيخ مفهوم التحفيز المزدوج كاستراتيجية محتملة لعلاج ضعف نضج البويضات، بدلاً من اعتباره مجرد دواء إضافي يُعطى لجميع المرضى.

من الحالات الأخرى ذات الأهمية السريرية انخفاض عدد البويضات المستخرجة بشكل غير متوقع مقارنةً بعدد الجريبات النامية. درس هاس وزملاؤه مريضاتٍ لديهن معدل استخراج بويضات منخفض سابقًا مقارنةً بعدد الجريبات قبل الإباضة، وأفادوا بتحسن استخراج البويضات بعد التحفيز المشترك باستخدام ناهض GnRH و hCG. وهذا يُشير إلى احتمال أن استراتيجية التحفيز لا تؤثر فقط على نضج النواة، بل أيضًا على تمدد الخلايا الحاضنة والعمليات البيولوجية التي تسمح بانفصال مُركب الخلايا الحاضنة والبويضة بشكل سليم عن جدار الجريب.

كما قدمت التجارب العشوائية أدلة داعمة. ففي دراسة عشوائية مزدوجة التعمية نُشرت في مجلة التكاثر البشري عام 2020، قارن هاس وزملاؤه بين استخدام هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) وحده وبين التحفيز المزدوج باستخدام ناهض هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) وهرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية. وقد ازداد متوسط عدد البويضات الناضجة في المرحلة الثانية من الانقسام الاختزالي من 8.6 مع استخدام هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية وحده إلى 10.3 مع التحفيز المزدوج، كما أنتجت المجموعة التي تلقت التحفيز المزدوج عددًا أكبر من البويضات المسترجعة، والبويضات المخصبة، والأجنة الكيسية، والأجنة الكيسية عالية الجودة.

وقد أبلغت تجربة عشوائية محكومة منفصلة أجراها علي وآخرون في عام 2020 على المستجيبين الطبيعيين الذين يخضعون لدورات الحقن المجهري المضاد عن أعداد أكبر بكثير من البويضات المسترجعة وبويضات MII مع التحفيز المزدوج، على الرغم من أن معدلات زرع الدورة الطازجة والحمل السريري والولادة الحية لم تكن مختلفة بشكل كبير بين المجموعات.

تصبح الأدلة أكثر إقناعًا عند دراسة المرضى الذين لديهم معدل مرتفع من البويضات غير الناضجة في دوراتهم السابقة. في تجربة عشوائية مضبوطة نشرها يان وآخرون عام ٢٠٢٣، تم توزيع النساء دون سن الأربعين، واللاتي لديهن أكثر من ٥٠١ بويضة غير ناضجة (TP3T) في دورتهن السابقة، عشوائيًا إلى مجموعتين: مجموعة تلقت حقن hCG التقليدية، ومجموعة تلقت تحفيزًا مزدوجًا. ارتفع معدل نضوج البويضات من ٥٥.٥١ (TP3T) مع حقن hCG فقط إلى ٨٤.٠١ (TP3T) مع استراتيجية التحفيز المزدوج، على الرغم من عدم وجود فرق يُعتد به إحصائيًا في إجمالي عدد البويضات المستخرجة. كما أشارت الدراسة إلى ارتفاع معدلات الحمل والولادة الحية التراكمية في مجموعة التحفيز المزدوج.

توجد أيضًا أدلة ذات صلة خاصة بالمريضات الأكبر سنًا اللاتي يعانين من انخفاض مخزون المبيض. فحص تشيرن وزملاؤه 384 دورة علاجية مستوفية لمعايير المجموعة الرابعة من دراسة بوسيدون. أظهرت النتائج أن المريضات اللاتي تلقين تحفيزًا مزدوجًا للإباضة كان لديهن أعداد أكبر بكثير من البويضات المسترجعة، والبويضات الناضجة (MII)، والبويضات المخصبة، والأجنة، مقارنةً بالمريضات اللاتي تلقين هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) فقط. مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن هذه الدراسة كانت دراسة أترابية استرجاعية وليست تجربة عشوائية، لذا فإن النتائج تُظهر وجود ارتباط، ولا تُثبت أن استراتيجية التحفيز بحد ذاتها هي التي أحدثت كل هذه الاختلافات.

تشير الدراسات مجتمعةً إلى أن التحفيز المزدوج قد يُحسّن من إنتاج البويضات و/أو عدد البويضات الناضجة (MII) لدى بعض الفئات، ولعلّ هذا الأمر له أساس سريري واضح لدى المرضى الذين لديهم بالفعل نسبة عالية غير متوقعة من البويضات غير الناضجة. مع ذلك، لا تُثبت هذه الدراسات أن التحفيز المزدوج هو الخيار الأمثل لجميع مرضى التلقيح الصناعي.

ولهذا السبب تحديداً لا نستخدم محفزًا مزدوجًا تلقائيًا في كل دورة علاج.

بالنسبة للعديد من المرضى، يُحقق التحفيز التقليدي باستخدام هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) معدلًا ممتازًا للحمل والولادة. وقد لا يُضيف إضافة دواء آخر، في حين أن الاستراتيجية الحالية فعّالة، فائدة تُذكر. والأهم من ذلك، أن اختيار المُحفِّز يؤثر أيضًا على خطر الإصابة بمتلازمة فرط تنبيه المبيض (OHSS). إحدى المزايا الرئيسية للتحفيز باستخدام مُحفِّزات هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) فقط لدى المرضى ذوي الاستجابة العالية هي الانخفاض الملحوظ في خطر الإصابة بمتلازمة فرط تنبيه المبيض مقارنةً بالتعرض لهرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG). إن إعادة إدخال هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) كجزء من تحفيز مزدوج يُغيِّر من هذا الملف الأمني.

لذا، فإن حالة المريضة التي تعاني من انخفاض مخزون المبيض ولديها أربع بصيلات نامية تختلف تماماً عن حالة مريضة شابة لديها 25 بصيلاً نامية ومستوى مرتفع من الإستراديول. فالمحفز الأمثل في حالة إحداهما ليس بالضرورة هو المحفز الأمثل في حالة الأخرى.

في نهاية المطاف، يعتمد نضج البويضات على عوامل أكثر بكثير من مجرد دواء التحفيز نفسه. فتزامن نمو الجريبات، والتعرض للهرمونات التناسلية، ونشاط الهرمون اللوتيني، ونمط نمو الجريبات، ومستويات الهرمونات، وحجم الجريبات عند التحفيز، والفاصل الزمني بين التحفيز وسحب البويضات، كلها عوامل تساهم في النتيجة النهائية.

لذا، لا ينبغي أن يكون الهدف هو استخدام أكبر عدد ممكن من الأدوية، بل استخلاص أكبر عدد معقول من البويضات الناضجة والقادرة على النمو من مجموعة البويضات التي أنتجتها المريضة. بالنسبة للعديد من المريضات، يُحقق التحفيز التقليدي هذا الهدف بكفاءة عالية. أما بالنسبة للبعض الآخر، وخاصةً من سبق أن أظهرن تباينًا بين نمو الجريبات واستخلاص البويضات، أو نسبة عالية غير متوقعة من البويضات غير الناضجة، فإن الجمع بين استمرار نشاط هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) مع ارتفاع هرمون اللوتين (LH) وهرمون تحفيز الجريبات (FSH) الداخليين الناتجين عن مُحفز هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية (GnRH) يُوفر استراتيجيةً مُجديةً من الناحية الفسيولوجية ومدعومة بأدلة متزايدة لتحسين نضج البويضات النهائي.

دكتور أحمد أوزيجيت، MD
ماجستير في علم الأجنة السريري، دبلوم دراسات عليا في الغدد الصماء، زميل الأكاديمية الأمريكية لطب الغدد الصماء، عضو الأكاديمية الأمريكية لطب الغدد الصماء

مستشفى النخبة للأبحاث والجراحة

مراجع

1. جريفين د، فين آر، إنجمان إل، نولسن جي، بودينتز تي، بيناديفا سي. التحفيز المزدوج باستخدام ناهض هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية وجرعة قياسية من موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية لتحسين معدلات نضج البويضات. الخصوبة والعقم. 2014؛102(2):405–409. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.04.028
   
2. زيلبيربيرج إي، هاس جي، دار إس، كيديم أ، ماشتنجر آر، أورفيتو آر. الإعطاء المشترك لموجهة GnRH و hCG، من أجل النضج النهائي للبويضات، لدى المرضى الذين لديهم نسبة منخفضة من البويضات الناضجة. علم الغدد الصماء النسائية. 2015؛31(2):145–147. DOI: 10.3109/09513590.2014.978850
   
3. هاس جي، زيلبيربيرج إي، دار إس، وآخرون. الإعطاء المشترك لموجهات GnRH و hCG لنضج البويضات النهائي لدى المرضى الذين لديهم عدد قليل من البويضات المستخرجة لكل عدد من الجريبات قبل الإباضة - تقرير أولي. مجلة أبحاث المبيض. 2014؛7:77. DOI: 10.1186/1757-2215-7-77
   
4. هاس J، باسيل R، سمارة N، وآخرون. ناهض GnRH و hCG (تحفيز مزدوج) مقابل تحفيز hCG للنضج الجريبي النهائي: دراسة مزدوجة التعمية، عشوائية، خاضعة للرقابة. التكاثر البشري. 2020؛35(7):1648–1654. DOI: 10.1093/humrep/deaa107
   
5. علي إس إس، إلسينوسي إي، سيد جي إتش، وآخرون. تحسين نضج البويضات وتصنيف الأجنة لدى المستجيبات الطبيعيات في دورات مضادات GnRH عن طريق التحفيز المزدوج باستخدام HCG المؤتلف ومحفز هرمون إطلاق موجهة الغدد التناسلية: تجربة عشوائية محكومة. مجلة أمراض النساء والتوليد والتكاثر البشري. 2020؛49(5):101728. دوى: 10.1016/j.jogoh.2020.101728
   
6. تشيرن كو، لي جي، تسوي خ، وآخرون. تحسين نتائج دورات التخصيب في المختبر لدى المرضى الأكبر سناً الذين يعانون من انخفاض مخزون المبيض: دراسة أترابية استرجاعية. PLOS ONE. 2020؛15(7). DOI: 10.1371/journal.pone.0235707
   
7. هو كي إل، وانغ إس، يي إكس، تشانغ دي، هانت إس. ناهض GnRH و hCG (تحفيز مزدوج) مقابل تحفيز hCG لنضوج الجريبات: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب العشوائية. علم الأحياء التناسلية والغدد الصماء. 2021؛19:78. دوى: 10.1186/s12958-021-00766-5
   
8. يان إم إتش، صن زد جي، سونغ جي واي. محفز مزدوج لنضوج البويضات النهائي لدى المستجيبات الطبيعيات المتوقعات مع ارتفاع معدل البويضات غير الناضجة: تجربة عشوائية مضبوطة. Frontiers in Medicine. 2023;10:1254982. دوى: 10.3389/fmed.2023.1254982