L’endomètre résistant : quand les préparations standard échouent

Lorsque les préparations standard ne permettent pas d'obtenir une épaisseur et un aspect endométrial suffisants

La préparation de l'endomètre, ou muqueuse utérine, est une étape importante de nombreux cycles de transfert d'embryons. Lors d'un cycle de préparation médicamenteuse standard, des œstrogènes sont utilisés pour stimuler la croissance de l'endomètre. Une fois que la muqueuse s'est suffisamment développée, de la progestérone est introduite afin de la préparer à l'implantation et de la synchroniser avec le stade de développement de l'embryon.

Pour la plupart des femmes, ce processus se déroule sans problème majeur. Cependant, chez un petit nombre de patientes, l'endomètre ne réagit pas comme prévu. Malgré l'augmentation de la dose d'œstrogènes et la prolongation du traitement, la muqueuse reste fine. On parle alors d'endomètre fin ou résistant.

Que signifie l’expression « endomètre résistant » ?

Il n'existe pas de définition universellement acceptée de l'endomètre résistant. L'épaisseur de l'endomètre est mesurée par échographie endovaginale, et de nombreuses cliniques de fertilité visent traditionnellement une épaisseur d'environ 8 mm ou plus avant le transfert d'embryon. Cependant, 8 mm ne doit pas être considéré comme un seuil absolu. Des grossesses peuvent survenir, et surviennent effectivement, avec un endomètre plus fin, et l'épaisseur seule ne permet pas de prédire l'implantation de l'embryon.

L'aspect de l'endomètre, son évolution dans le temps, les antécédents de traitement de la patiente et la cause sous-jacente d'un endomètre fin sont également importants. Par conséquent, plutôt que de définir la résistance par une seule mesure, il peut être plus pertinent, en pratique clinique, d'analyser le comportement de l'endomètre.

Par exemple, si une patiente reçoit de façon répétée une dose et une durée adéquates d'œstrogènes, mais que son endomètre reste d'environ 5 à 6 mm malgré les tentatives d'optimisation du traitement, il s'agit d'une situation clinique différente de celle d'une patiente dont l'endomètre a simplement besoin de quelques jours supplémentaires d'œstrogènes pour atteindre la taille et l'aspect idéaux. La question qui se pose alors est la suivante : pourquoi cet endomètre ne réagit-il pas normalement aux œstrogènes ?

Il existe rarement une seule explication. Une cause importante est une lésion antérieure de l'endomètre. Les interventions sur la cavité utérine, une infection antérieure, des synéchies utérines ou le syndrome d'Asherman peuvent endommager la couche basale à partir de laquelle l'endomètre se régénère. C'est pourquoi un endomètre constamment fin ne doit pas être traité systématiquement par l'administration de doses progressivement croissantes d'œstrogènes. Si la muqueuse ne se développe pas de façon répétée, il peut être judicieux d'explorer la cavité utérine afin d'exclure un problème structurel sous-jacent.

Un autre facteur possible est la vascularisation. L'endomètre est un tissu très vascularisé. Un apport sanguin adéquat est nécessaire pour assurer l'oxygénation, l'apport de nutriments et la transmission des signaux hormonaux au tissu en développement. Chez certaines femmes présentant un développement endométrial insuffisant persistant, une altération du flux sanguin utérin ou endométrial peut donc contribuer au problème.

Il peut également exister des différences dans la façon dont les patientes absorbent, métabolisent et réagissent aux œstrogènes. Par exemple, les œstrogènes administrés par voie orale traversent le tube digestif et le foie avant d'atteindre la circulation sanguine. Au cours de ce processus, une proportion considérable est métabolisée, notamment par conversion de l'œstradiol en œstrone et autres métabolites. Les œstrogènes transdermiques, comme ceux contenus dans un patch, pénètrent dans la circulation sanguine à travers la peau et évitent en grande partie ce métabolisme de premier passage. Cela ne signifie pas pour autant que les femmes présentant un endomètre résistant « métabolisent les œstrogènes trop rapidement ». Nous ne disposons actuellement pas de preuves suffisantes pour tirer cette conclusion. Cependant, nous savons que la pharmacologie des œstrogènes administrés par voie orale et transdermique est différente et que l'absorption et le métabolisme varient d'une personne à l'autre. Il est intéressant de noter que des études comparant les œstrogènes administrés par voie orale et transdermique ont montré que les concentrations sanguines d'œstrogènes ne permettent pas nécessairement de prédire la réponse de l'endomètre.

Chez une patiente sous valérate d'estradiol par voie orale dont l'endomètre reste constamment fin, des patchs transdermiques d'œstrogènes peuvent être associés au traitement oral. Cette association permet une administration d'œstrogènes par deux voies différentes et contourne ainsi l'absorption gastro-intestinale et le métabolisme hépatique de premier passage pour une partie de la dose. Certains protocoles privilégient l'administration transdermique ou vaginale d'œstrogènes. Il est important de noter, cependant, qu'une concentration sanguine d'œstrogènes très élevée ne garantit pas un épaississement de l'endomètre. Si le tissu endométrial a une capacité de prolifération limitée, des augmentations répétées de la dose d'œstrogènes peuvent finalement n'apporter que peu de bénéfices supplémentaires.

À ce stade, des stratégies de traitement ciblant des facteurs autres que l'exposition aux œstrogènes peuvent être envisagées.

Sildénafil : une meilleure circulation sanguine peut-elle aider ?

Une des approches consiste à utiliser le citrate de sildénafil, plus connu pour son utilisation initiale dans le traitement de la dysfonction érectile. L'intérêt du sildénafil dans le traitement de l'endomètre résistant est indépendant de cette indication plus connue. Le sildénafil inhibe la phosphodiestérase-5 (PDE5), augmentant ainsi l'activité de la voie de signalisation NO-GMPc et favorisant la vasodilatation. L'objectif du traitement de la fertilité est donc d'améliorer potentiellement la vascularisation de l'utérus et de l'endomètre.

Une revue systématique et une méta-analyse portant sur neuf études et 1 452 patientes ont rapporté que le traitement par sildénafil était associé à une augmentation moyenne de l'épaisseur de l'endomètre d'environ 1,2 mm par rapport au traitement témoin. Des améliorations des paramètres de vascularisation utérine et des taux de grossesses cliniques ont également été observées. Ces résultats concordent avec notre propre expérience clinique concernant l'endomètre résistant. Le sildénafil semble améliorer la vascularisation endométriale et, par conséquent, la prolifération, dans les cas où les protocoles standards antérieurs n'auraient pas permis d'obtenir les résultats escomptés. Ainsi, lorsque les patientes ne parviennent pas à obtenir une préparation endométriale optimale avec les traitements standards, le sildénafil est intégré à nos protocoles.

Pentoxifylline et vitamine E

Une autre approche intéressante consiste à associer la pentoxifylline et la vitamine E (tocophérol). La pentoxifylline agit sur la rhéologie sanguine et la microcirculation, et possède également des propriétés anti-inflammatoires et potentiellement antifibrotiques. La vitamine E a une activité antioxydante et son efficacité a également été étudiée en association avec la pentoxifylline dans le traitement de la fibrose tissulaire.

Cette association est particulièrement intéressante lorsque le développement endométrial insuffisant peut être lié à des lésions tissulaires antérieures, à une fibrose ou à une altération de la microcirculation. La pentoxifylline agit sur le flux sanguin et l'oxygénation tissulaire et a également été étudiée, en association avec la vitamine E, pour ses potentiels effets antifibrotiques.

Une étude préliminaire menée par Lédée-Bataille et ses collègues a porté sur 18 femmes ayant bénéficié d'un don d'ovocytes et dont l'épaisseur endométriale restait inférieure à 6 mm malgré un traitement œstrogénique. Ces patientes ont reçu de la pentoxifylline et de la vitamine E pendant six mois. L'épaisseur endométriale moyenne a augmenté significativement, passant de 4,9 mm à 6,2 mm, et 13 des 18 femmes (72%) ont été considérées comme de bonnes répondeuses.

Une étude ultérieure menée par Acharya, Yasmin et Balen a évalué 20 femmes présentant un endomètre constamment fin (moins de 6 mm) et n'ayant pas répondu de manière satisfaisante aux traitements conventionnels. Après un traitement par pentoxifylline et vitamine E pendant environ huit mois, l'épaisseur endométriale moyenne est passée de 4,37 mm à 6,05 mm. Au total, 14 des 19 femmes évaluables (73,7%) ont présenté une amélioration de l'épaisseur endométriale.

Plus récemment, Krief et ses collègues ont examiné ce traitement dans le cadre d'une étude rétrospective beaucoup plus vaste. Au lieu de se concentrer uniquement sur l'épaisseur de l'endomètre, les chercheurs ont utilisé l'échographie tridimensionnelle pour évaluer son volume. Chez les femmes présentant un volume endométrial initial inférieur à 2 mL, le traitement par pentoxifylline et vitamine E a été associé à une augmentation du volume endométrial moyen, passant de 1,34 ± 0,38 mL à 1,82 ± 0,63 mL, soit une augmentation moyenne d'environ 0,47 mL. La durée moyenne du traitement était d'environ 132 jours.

Prises ensemble, ces études suggèrent que la pentoxifylline associée à la vitamine E peut améliorer le développement endométrial chez certaines femmes présentant une croissance endométriale constamment insuffisante. Il existe cependant une autre distinction importante. Contrairement à l'ajout d'œstrogènes ou de sildénafil lors d'un cycle de transfert d'embryon, la pentoxifylline et la vitamine E ont généralement été étudiées dans le cadre de traitements à plus long terme. Certains protocoles publiés les utilisent pendant plusieurs mois avant une nouvelle tentative de préparation endométriale. C'est pourquoi j'ai tendance à envisager cette stratégie différemment. Plutôt que de tenter de sauver la muqueuse utérine en quelques jours, l'objectif est potentiellement d'améliorer l'environnement endométrial sous-jacent avant d'envisager un nouveau cycle de transfert.

Dans certains cas, le sildénafil, la pentoxifylline et la vitamine E peuvent être associés au cours d'un même cycle de traitement lorsqu'il est établi que les tentatives précédentes n'ont pas permis d'obtenir une préparation endométriale optimale. Toutefois, il est important de noter que tous les endomètres fins ne nécessitent pas systématiquement tous les traitements.

Cependant, une résistance de l'endomètre ne doit pas automatiquement entraîner l'ajout d'une longue liste de médicaments au protocole de la patiente. Le traitement devrait plutôt commencer par une recherche sur les causes de la finesse de la muqueuse.

La cavité utérine a-t-elle été examinée ?
Existe-t-il des antécédents de chirurgie utérine, d'infection ou d'adhérences ?
L'exposition aux œstrogènes est-elle réellement suffisante ?
Une autre voie d'administration des œstrogènes serait-elle appropriée ?
La doublure nécessite-t-elle simplement un temps d'exposition plus long ?
Le flux sanguin utérin pourrait-il y contribuer ?
Le patient a-t-il présenté le même schéma lors de plusieurs cycles précédents ?

Ces questions permettent de déterminer la prochaine étape. Chez certaines patientes, la prolongation du traitement œstrogénique ou l'ajout d'un patch transdermique d'œstrogènes peuvent suffire. Chez d'autres, notamment en cas de suspicion de résistance vasculaire, le sildénafil peut être envisagé. Chez les patientes présentant des antécédents de prolifération endométriale très faible, en particulier si une lésion ou une fibrose endométriale antérieure est susceptible d'être en cause, un traitement plus long par des agents tels que la pentoxifylline et la vitamine E peut être envisagé avant une nouvelle tentative de transfert d'embryon.

D'autres approches régénératrices, notamment le plasma riche en plaquettes (PRP), le G-CSF et les stratégies régénératrices, ont également été étudiées pour l'endomètre fin réfractaire.

Plasma riche en plaquettes (PRP)

Le plasma riche en plaquettes (PRP) suscite un intérêt croissant en tant que traitement potentiel pour l'endomètre fin et résistant. Préparé à partir du sang de la patiente, le PRP contient un mélange concentré de plaquettes et de facteurs de croissance plaquettaires susceptibles de favoriser la réparation tissulaire, la prolifération cellulaire et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins au sein de l'endomètre. Il est généralement administré directement dans la cavité utérine avant le transfert d'embryon. Une méta-analyse de 2024 portant sur huit essais contrôlés randomisés et incluant 678 femmes présentant un endomètre fin a révélé que le traitement par PRP était associé à une augmentation moyenne de l'épaisseur de l'endomètre d'environ 1,23 mm par rapport au traitement témoin. Cette analyse a également mis en évidence des taux d'implantation, de grossesse clinique et de naissance vivante plus élevés dans les groupes PRP. Nous proposons le traitement endométrial par PRP dans notre unité de FIV depuis 2012. Forts de notre expérience clinique, la durée relativement courte du traitement et son potentiel d'amélioration du développement endométrial dans certains cas résistants font du PRP l'une des interventions les plus fréquemment demandées par les patientes présentant un endomètre constamment fin ou peu réceptif.

Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)

Le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF) est une cytokine naturelle, principalement connue pour son rôle dans la stimulation de la production et de la fonction de certains globules blancs. Il a également été étudié en médecine reproductive en raison de ses effets potentiels sur le développement de l'endomètre, sa vascularisation et l'environnement d'implantation. En cas d'endomètre fin et réfractaire, le G-CSF est généralement administré par perfusion intra-utérine. Une revue systématique et une méta-analyse portant sur 11 études et 683 femmes ont rapporté que l'administration intra-utérine de G-CSF était associée à une augmentation moyenne de l'épaisseur de l'endomètre d'environ 1,79 mm, ainsi qu'à des taux d'implantation et de grossesses cliniques plus élevés et à un taux d'annulation de cycle plus faible. Cependant, les études incluaient des populations de patientes et des protocoles de traitement différents, et les revues ultérieures n'ont pas toujours abouti à des résultats aussi cohérents. Le G-CSF peut donc être envisagé comme traitement possible dans certains cas d'endomètre fin réfractaire, mais les données probantes ne sont pas suffisamment concluantes pour le considérer comme un traitement standard pour toutes les patientes présentant un endomètre fin.

Cellules souches et approches régénératives

Un domaine de recherche particulièrement intéressant concerne le traitement régénérateur de l'endomètre lui-même. Ceci peut s'avérer particulièrement pertinent lorsque la faible croissance endométriale est associée à des lésions de la couche basale, à une fibrose ou à des synéchies utérines, situations où un simple apport supplémentaire d'œstrogènes peut ne pas suffire à rétablir une croissance normale. Différents types de cellules souches mésenchymateuses (CSM) ont été étudiés, notamment celles dérivées de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du cordon ombilical, du sang menstruel et du tissu endométrial. Plutôt que de simplement fournir une stimulation hormonale supplémentaire, ces approches visent à favoriser la réparation et la régénération tissulaires, potentiellement par leur action sur l'angiogenèse, l'inflammation, la fibrose et la signalisation des facteurs de croissance. Une revue systématique et une méta-analyse de 2026, portant sur 18 études cliniques et incluant 323 femmes atteintes d'un endomètre fin réfractaire ou du syndrome d'Asherman, ont rapporté une augmentation moyenne de l'épaisseur endométriale d'environ 2,35 mm après traitement par CSM. Dans les études randomisées incluses dans l'analyse, le traitement par cellules souches mésenchymateuses (CSM) était également associé à des taux plus élevés de grossesses cliniques et de naissances vivantes. Ces résultats sont prometteurs, notamment pour les femmes présentant des lésions endométriales importantes et réfractaires aux traitements conventionnels. Cependant, ces études restent de taille relativement modeste et présentent des différences substantielles quant à la source des cellules souches, les méthodes de préparation et les voies d'administration. Des études randomisées de plus grande envergure et mieux standardisées sont donc nécessaires pour déterminer quelles patientes en tirent le plus grand bénéfice et quelle approche régénérative est optimale.

Dr Ahmet Ozyigit,
MD, MSc, PgDip, FAAMM, ABAARM

Hôpital de recherche et de chirurgie d'élite

Les références

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