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La mayoría de las clínicas de FIV comienzan con un conjunto familiar de análisis de laboratorio básicos, diseñados para brindar una visión general confiable y práctica de la reserva ovárica, la fisiología del ciclo y la estabilidad endocrina. En las mujeres, esto generalmente incluye AMH, además de gonadotropinas y estradiol (FSH, LH, E2) en la fase folicular temprana, prolactina y análisis de tiroides con TSH y T4 libre. Estos son puntos de partida sensatos, pero es igualmente importante comprender sus limitaciones. Las pruebas de reserva ovárica son muy útiles para anticipar cómo podrían responder los ovarios a la estimulación; sin embargo, no constituyen una "puntuación de fertilidad" directa ni captan muchas de las variables fisiológicas que influyen en la calidad de los óvulos, la receptividad endometrial, la biología de la implantación y la tolerancia o respuesta a los medicamentos (ASRM, 2020).
Esta distinción es más importante después de un resultado decepcionante de FIV. Si las pruebas estándar son generalmente normales, pero el ciclo sigue presentando un rendimiento inferior (baja tasa de maduración, baja fecundación, progresión embrionaria deficiente, respuesta inesperadamente débil, pérdidas bioquímicas recurrentes o fallos de implantación repetidos), puede ser razonable ampliar el enfoque. Pensar de forma innovadora no significa solicitar todas las pruebas disponibles. Significa seleccionar un pequeño número de marcadores adicionales que sean biológicamente plausibles, clínicamente viables e interpretables en contexto, con total honestidad sobre lo que está basado en la evidencia y lo que está en constante evolución. Si el resultado de una prueba no es clínicamente viable, realizarla no tiene mucho sentido.
Más allá de lo básico: micronutrientes y contexto metabólico
El estado de micronutrientes rara vez es la única explicación del fracaso de la FIV, pero puede influir significativamente en la fisiología reproductiva, ya que la función ovárica y el desarrollo embrionario temprano requieren mucha energía y son muy sensibles al estrés oxidativo y a la señalización inflamatoria. La vitamina D es un buen ejemplo. Los receptores de vitamina D están presentes en los tejidos reproductivos, y múltiples estudios observacionales y metaanálisis han vinculado la suficiencia de vitamina D con mejores resultados de la FIV, aunque los resultados entre los estudios no son perfectamente consistentes y la causalidad es difícil de demostrar (Chu et al., 2018; Hasan et al., 2023). Más recientemente, datos metaanalíticos sobre la suplementación sugieren que, en determinados entornos, la corrección de la deficiencia puede mejorar las tasas de embarazo clínico, aunque el diseño de los estudios y las estrategias de dosificación varían (Meng et al., 2023).
La anemia ferropénica se reconoce cada vez más como un factor clínicamente relevante, pero a menudo subestimado, que influye en la fertilidad de las mujeres en edad reproductiva. Una adecuada disponibilidad de hierro es esencial para la función ovárica, la foliculogénesis y el desarrollo embrionario temprano, ya que el hierro desempeña un papel central en el metabolismo energético celular, la síntesis de ADN y el transporte de oxígeno. Varios estudios observacionales han demostrado que las mujeres con deficiencia de hierro, incluso en ausencia de anemia manifiesta, pueden experimentar disfunción ovulatoria, anomalías de la fase lútea y tasas de concepción reducidas, probablemente mediadas por una actividad mitocondrial alterada en los ovocitos y las células de la granulosa (Cetin et al., 2010; Scholl, 2011). En poblaciones que planean el embarazo, los niveles bajos de ferritina se han asociado con un tiempo prolongado hasta el embarazo y peores resultados después de las tecnologías de reproducción asistida, lo que sugiere que el estado del hierro puede influir tanto en la fertilidad natural como en la asistida por tratamiento (Rushton y Barth, 2010; Vujkovic et al., 2010). Desde un punto de vista mecanicista, la deficiencia de hierro puede exacerbar el estrés oxidativo, alterar el metabolismo de la hormona tiroidea y perjudicar la receptividad endometrial, todos factores críticos para una implantación exitosa y una placentación temprana (Ganz y Nemeth, 2012).
Los niveles elevados de homocisteína también se consideran cada vez más un marcador funcional del metabolismo de un carbono alterado, con posibles efectos posteriores sobre la fertilidad tanto en mujeres como en hombres. Desde una perspectiva reproductiva, la hiperhomocisteinemia se asocia con disfunción endotelial, estrés oxidativo y un entorno proinflamatorio y protrombótico, todo lo cual puede afectar negativamente la perfusión ovárica, la calidad de los ovocitos, la receptividad endometrial y la placentación precoz. En las mujeres, los niveles elevados de homocisteína se han relacionado con disfunción ovulatoria, peor calidad embrionaria, tasas de implantación reducidas y un mayor riesgo de aborto precoz, especialmente en poblaciones de FIV, lo que sugiere un efecto tanto a nivel de gametos como de implantación (Vujkovic et al., 2010; Nelen et al., 2000). En los hombres, los niveles elevados de homocisteína se han asociado con una mayor fragmentación del ADN espermático y una menor motilidad espermática, probablemente mediada por el daño oxidativo y una síntesis de ADN dependiente de la metilación alterada (Ghorbanian et al., 2016). Las causas más comunes de niveles elevados de homocisteína son las deficiencias nutricionales de folato, vitamina B12 y vitamina B6, que son cofactores esenciales en las vías de remetilación y transulfuración de la homocisteína. Sin embargo, la disfunción renal, el hipotiroidismo, el tabaquismo, el consumo elevado de alcohol, ciertos medicamentos (como metotrexato, antiepilépticos y metformina) y la edad avanzada también contribuyen (Refsum et al., 2004; Selhub, 2006). Los polimorfismos genéticos en enzimas como la MTHFR pueden elevar ligeramente los niveles de homocisteína, pero su relevancia clínica depende en gran medida del estado nutricional y no solo del genotipo.
Aquí es exactamente donde las pruebas innovadoras se vuelven prácticas: si la vitamina D es baja, la homocisteína es alta o hay deficiencia de hierro, son fáciles de corregir, seguras si se realizan de forma responsable y, a menudo, mejoran la salud general, incluso si no transforman por sí solas el pronóstico de la FIV. La misma lógica se aplica a otros nutrientes comúnmente relevantes que pueden disminuir en la vida real (especialmente en dietas restrictivas, malabsorción, cargas de entrenamiento elevadas, uso de GLP-1 o estrés prolongado). En estos casos, las pruebas y la corrección específicas pueden eliminar la fricción fisiológica evitable antes de otro ciclo. El objetivo es identificar deficiencias corregibles que puedan interactuar con la respuesta ovárica, la función mitocondrial y la inflamación.
Andrógenos y contribución suprarrenal: testosterona, DHEA-S y SHBG
Los andrógenos suelen malinterpretarse en las mujeres, ya que se abordan con frecuencia solo en el contexto de la fisiología masculina o del SOP en mujeres. En realidad, los andrógenos también desempeñan un papel fisiológico en el desarrollo folicular temprano, la sensibilidad folicular a la FSH y la función de las células de la granulosa. En algunas mujeres, en particular aquellas con reserva ovárica reducida o baja respuesta ovárica, un entorno con bajos niveles de andrógenos puede coincidir con un reclutamiento más débil y una dinámica de estimulación subóptima. Por ello, algunos médicos consideran la posibilidad de realizar pruebas de testosterona total y DHEA-S junto con SHBG (que influye considerablemente en la disponibilidad de hormonas libres), especialmente después de una respuesta deficiente que no se explica completamente por la AMH/AFC por sí sola.
¿Qué hay del tratamiento? La suplementación con DHEA se debate ampliamente en línea, pero el panorama científico es mixto: algunos metaanálisis sugieren un posible beneficio en ciertos subgrupos de mujeres con baja respuesta o reserva hormonal disminuida, mientras que otros estudios de mayor calidad y análisis recientes no muestran una mejora consistente en resultados clave como la producción de ovocitos maduros o los nacidos vivos (Huang et al., 2025; Conforti et al., 2025). Esto no significa que la DHEA sea "inútil"; significa que no debe considerarse una solución universal. El valor de medir la testosterona, la DHEA-S y la SHBG reside en que puede ayudar a identificar niveles extremos (demasiado bajos o demasiado altos), guiar las decisiones de dosificación individualizadas si se considera la modulación androgénica y, lo que es más importante, prevenir la suplementación innecesaria en mujeres que ya tienen niveles adecuados.
Metabolitos hormonales: cuando “cómo procesas las hormonas” puede ser importante
Los análisis séricos estándar miden la cantidad de una hormona que circula en la sangre en un momento dado. Esto suele ser suficiente, pero no siempre es la información completa. Los metabolitos hormonales medidos en la orina pueden ofrecer otra capa de información: patrones de producción hormonal a lo largo del tiempo, variación diurna (para algunas hormonas) y metabolismo posterior. Los métodos urinarios se han estudiado como indicadores prácticos para el monitoreo de las hormonas reproductivas y, si se obtienen adecuadamente, pueden reflejar la producción hormonal total a lo largo del día (Newman et al., 2019; Newman et al., 2021).
Donde esto puede adquirir relevancia clínica no es en el diagnóstico de fertilidad a partir de metabolitos, sino en la resolución de problemas específicos. Por ejemplo, si el soporte de la fase lútea parece sistemáticamente inadecuado a pesar de las estrategias estándar con progesterona, si la exposición a estrógenos parece inusualmente alta o baja en relación con la respuesta a la estimulación, o si los síntomas y el comportamiento del ciclo no se ajustan a la instantánea sérica, los patrones de metabolitos pueden proporcionar pistas que ayuden a ajustar el momento o la dosis. Por ejemplo, si una paciente metaboliza preferentemente el estrógeno hacia la 4-hidroxiestrona, esto puede ser clínicamente relevante en el tratamiento de fertilidad, ya que la 4-OH estrona es un metabolito reactivo del estrógeno con un soporte estrogénico fisiológico limitado y un mayor potencial de estrés oxidativo a nivel tisular. En este contexto, los niveles totales de estrógeno pueden parecer suficientes, pero el equilibrio de los metabolitos del estrógeno puede ser menos favorable para la maduración endometrial óptima y la señalización celular.
Prueba de cortisol de 5 puntos: el eje HPA y la resiliencia reproductiva
El estrés es real, la infertilidad en sí misma es estresante y el eje HPA influye en la señalización reproductiva. Sin embargo, también es cierto que muchas personas conciben y logran resultados satisfactorios con la FIV durante períodos vitales estresantes. Al analizar específicamente el cortisol, la evidencia que vincula los niveles de cortisol con los resultados de la FIV es inconsistente. Las revisiones sistemáticas muestran asociaciones mixtas, a menudo limitadas por la calidad del estudio, el momento del muestreo y los factores de confusión (Massey et al., 2014; Karunyam et al., 2023). Algunas revisiones recientes concluyen que el estrés agudo o percibido no predice de forma fiable los resultados de la FIV en etapas clave del procedimiento, incluso cuando se mide el cortisol (Zanettoullis et al., 2024).
Entonces, ¿por qué una clínica consideraría una prueba de cortisol multipunto? Porque la pregunta no siempre es "¿el estrés causa el fracaso de la FIV?". A veces, la pregunta es más práctica: ¿existe un patrón de desregulación del eje HPA (ritmo diurno aplanado, cortisol vespertino exagerado o cortisol matutino inusualmente bajo) que se correlacione con la interrupción del sueño, la fatiga, los síntomas de ansiedad, la inestabilidad de la glucemia o los patrones inflamatorios que puedan reducir la resiliencia fisiológica durante la estimulación y el embarazo temprano? Un perfil de cortisol de 4 o 5 puntos a veces puede ayudar a estructurar un plan individualizado centrado en el horario de sueño, la exposición a la luz, la dosis de ejercicio, la nutrición y la fisiología del estrés. No es un "decodificador" de fertilidad, pero en pacientes seleccionadas puede respaldar un plan de optimización más coherente y basado en la fisiología, particularmente cuando los síntomas y el contexto del estilo de vida sugieren fuertemente una tensión HPA.
Para pacientes tratados con tiroides: fT3 puede ayudar
La función tiroidea es importante para la reproducción, y la disfunción tiroidea se asocia con irregularidades menstruales y resultados adversos del embarazo (Poppe et al., 2007; Brown et al., 2023). Es por eso que la TSH y la T4 libre son estándar en los estudios de FIV. Sin embargo, en pacientes que ya reciben hormona tiroidea, a veces importan matices adicionales. Medir la T3 libre puede ser útil ocasionalmente cuando los síntomas, los patrones de temperatura basal o las características metabólicas sugieren que la conversión de T4 a T3 puede ser subóptima, especialmente si la TSH se ve "bien" pero la paciente se siente mal. Dicho esto, el marcador más controvertido es la T3 inversa (rT3). La rT3 puede mostrarnos si la fT4 se convierte en la forma inactiva de T3 en lugar de la forma activa. Esto puede indicarnos si se debe considerar o no la suplementación adicional con T3. Si bien esta no es una prueba estándar, se puede incorporar al régimen de pruebas de pacientes que ya están en terapia de reemplazo tiroideo y aún se sienten mal.
El verdadero objetivo de las pruebas “no estándar” es la viabilidad, ¡no la curiosidad!
El objetivo de ampliar las pruebas no es generar más datos, sino descubrir patrones que puedan cambiar las decisiones. En una paciente cuidadosamente seleccionada, estas pruebas pueden ayudarnos a personalizar la estrategia de estimulación, abordar deficiencias corregibles, evitar suplementos innecesarios, mejorar la tolerabilidad de los medicamentos y optimizar el entorno fisiológico para el desarrollo de los óvulos y el embarazo temprano. Al mismo tiempo, es importante ser honesto: ningún panel ampliado puede garantizar el éxito, y muchos fracasos de la FIV se deben a la genética del embrión, que ningún análisis de sangre puede predecir con antelación. Incluso la mejor estrategia de pruebas es simplemente una forma de reducir los puntos ciegos evitables y adaptar el plan de forma más inteligente que un enfoque único.
Si ya ha pasado por un ciclo de FIV fallido y su evaluación estándar no explica lo que sucedió, un enfoque de "pensar fuera de la caja" puede ser el siguiente paso racional, siempre que sea selectivo, basado en evidencia y centrado en intervenciones que sean realistas y seguras.
Dr. Ahmet Ozyigit, Doctor en Medicina, ABAARM
Especialista en Medicina Antienvejecimiento y Regenerativa
Embriólogo Clínico
