التفكير خارج الصندوق في اختبارات الهرمونات

نظرة أوسع لتقييم الخصوبة: ما قد تغفله الاختبارات القياسية

تبدأ معظم عيادات التلقيح الصناعي بمجموعة من التحاليل الأساسية المعروفة، المصممة لتقديم صورة موثوقة وعملية عن مخزون المبيض، ووظائف الدورة الشهرية، واستقرار الهرمونات. لدى النساء، يشمل ذلك عادةً قياس هرمون AMH بالإضافة إلى هرمونات الغدد التناسلية والإستراديول (FSH، LH، E2) في المرحلة الجريبية المبكرة، وهرمون البرولاكتين، وفحص الغدة الدرقية باستخدام TSH وT4 الحر. تُعد هذه نقاط انطلاق منطقية، ولكن من المهم بنفس القدر فهم حدودها. تُعد اختبارات مخزون المبيض مفيدة جدًا لتوقع كيفية استجابة المبيضين للتحفيز، إلا أنها لا تُعطي مؤشرًا مباشرًا للخصوبة، ولا تُغطي العديد من المتغيرات الفسيولوجية التي تؤثر على جودة البويضات، واستقبال بطانة الرحم، وبيولوجيا انغراس البويضة المخصبة، وكيفية تحمل الجسم للأدوية أو الاستجابة لها (ASRM، 2020). 

تكتسب هذه الفروقات أهمية بالغة بعد فشل عملية التلقيح الصناعي. فإذا كانت نتائج الفحوصات القياسية طبيعية بشكل عام، ولكن الدورة لا تزال تعاني من ضعف الأداء (انخفاض معدل النضج، انخفاض نسبة الإخصاب، ضعف نمو الأجنة، استجابة ضعيفة غير متوقعة، حالات إجهاض متكررة، أو فشل متكرر في انغراس البويضة)، فقد يكون من المنطقي توسيع نطاق الفحوصات. لا يعني "التفكير خارج الصندوق" إجراء جميع الفحوصات المتاحة، بل يعني اختيار عدد قليل من المؤشرات الإضافية التي تكون ذات جدوى بيولوجية، وقابلة للتطبيق سريريًا، ويتم تفسيرها في سياقها، مع توضيح تام لما هو قائم على الأدلة وما هو قيد التطوير. إذا لم تكن نتيجة الفحص قابلة للتطبيق سريريًا، فلا جدوى من إجرائه.

ما وراء الأساسيات: المغذيات الدقيقة والسياق الأيضي

نادرًا ما يكون نقص المغذيات الدقيقة السبب الوحيد لفشل التلقيح الصناعي، ولكنه قد يؤثر بشكلٍ كبير على وظائف الجهاز التناسلي، نظرًا لأن وظيفة المبيض والتطور الجنيني المبكر يتطلبان طاقة عالية ويتأثران بشدة بالإجهاد التأكسدي والإشارات الالتهابية. يُعد فيتامين د مثالًا جيدًا على ذلك. توجد مستقبلات فيتامين د في الأنسجة التناسلية، وقد ربطت العديد من الدراسات الرصدية والتحليلات التلوية بين كفاية فيتامين د وتحسين نتائج التلقيح الصناعي، على الرغم من أن نتائج الدراسات ليست متسقة تمامًا ويصعب إثبات السببية (تشو وآخرون، 2018؛ حسن وآخرون، 2023). في الآونة الأخيرة، تشير بيانات التحليل التلوي حول المكملات الغذائية إلى أنه في حالات محددة، قد يُحسّن تصحيح النقص معدلات الحمل السريري، على الرغم من اختلاف تصميم الدراسة واستراتيجيات الجرعات (مينغ وآخرون، 2023).

يُعد فقر الدم الناتج عن نقص الحديد عاملًا ذا أهمية سريرية متزايدة، ولكنه غالبًا ما يُستهان به، ويؤثر على خصوبة النساء في سن الإنجاب. يُعد توفر الحديد بكميات كافية ضروريًا لوظيفة المبيض، وتكوين الجريبات، والنمو الجنيني المبكر، إذ يلعب الحديد دورًا محوريًا في استقلاب الطاقة الخلوية، وتخليق الحمض النووي، ونقل الأكسجين. وقد أظهرت العديد من الدراسات الرصدية أن النساء المصابات بنقص الحديد، حتى في غياب فقر الدم الظاهر، قد يعانين من خلل في التبويض، واضطرابات في المرحلة الأصفرية، وانخفاض معدلات الحمل، ويُرجح أن يكون ذلك ناتجًا عن ضعف نشاط الميتوكوندريا داخل البويضات وخلايا الحبيبية (Cetin et al., 2010; Scholl, 2011). وفي النساء اللاتي يخططن للحمل، ارتبط انخفاض مستويات الفيريتين بتأخر الحمل وضعف النتائج بعد تقنيات الإنجاب المساعدة، مما يشير إلى أن حالة الحديد قد تؤثر على الخصوبة الطبيعية والخصوبة الناتجة عن العلاج (Rushton & Barth, 2010; Vujkovic et al., 2010). من وجهة نظر آلية، يمكن أن يؤدي نقص الحديد إلى تفاقم الإجهاد التأكسدي، وتعطيل استقلاب هرمون الغدة الدرقية، وإضعاف تقبل بطانة الرحم، وكلها أمور بالغة الأهمية لنجاح عملية الانغراس وتكوين المشيمة المبكر (Ganz & Nemeth, 2012).

يُنظر إلى ارتفاع مستوى الهوموسيستين بشكل متزايد كمؤشر وظيفي لاضطراب استقلاب الكربون الأحادي، مع ما يترتب على ذلك من آثار محتملة على الخصوبة لدى كل من النساء والرجال. من منظور الإنجاب، يرتبط ارتفاع مستوى الهوموسيستين في الدم بخلل في وظيفة البطانة الوعائية، والإجهاد التأكسدي، وبيئة التهابية مُحفزة للتخثر، وكلها عوامل قد تؤثر سلبًا على تدفق الدم إلى المبيض، وجودة البويضات، واستقبال بطانة الرحم، وتكوين المشيمة في مراحلها المبكرة. لدى النساء، ارتبط ارتفاع مستوى الهوموسيستين باضطرابات التبويض، وانخفاض جودة الأجنة، وانخفاض معدلات انغراس البويضة المخصبة، وزيادة خطر الإجهاض المبكر، لا سيما لدى النساء اللواتي يخضعن للتلقيح الصناعي، مما يشير إلى تأثير على مستوى كل من الأمشاج وانغراس البويضة (Vujkovic et al., 2010; Nelen et al., 2000). أما لدى الرجال، فقد ارتبط ارتفاع مستوى الهوموسيستين بزيادة تفتت الحمض النووي للحيوانات المنوية وانخفاض حركتها، وهو ما يُرجح أن يكون ناتجًا عن تلف تأكسدي واضطراب في تخليق الحمض النووي المعتمد على المثيلة (Ghorbanian et al., 2016). تُعدّ النقص الغذائي في حمض الفوليك وفيتامين ب12 وفيتامين ب6 من أكثر الأسباب شيوعًا لارتفاع مستوى الهوموسيستين، إذ تُعتبر هذه العناصر عوامل مساعدة أساسية في مسارات إعادة مثيلة الهوموسيستين ونقل الكبريت إليه. كما تُساهم عوامل أخرى في ذلك، مثل خلل وظائف الكلى، وقصور الغدة الدرقية، والتدخين، والإفراط في تناول الكحول، وبعض الأدوية (بما في ذلك الميثوتريكسات، ومضادات الصرع، والميتفورمين)، والتقدم في السن (Refsum et al., 2004; Selhub, 2006). ويمكن أن تُؤدي التغيرات الجينية في إنزيمات مثل MTHFR إلى ارتفاع طفيف في مستويات الهوموسيستين، إلا أن أهميتها السريرية تعتمد بشكل كبير على الحالة التغذوية وليس على النمط الجيني وحده.

هنا تحديدًا تبرز أهمية الفحوصات غير التقليدية: فإذا كان مستوى فيتامين د منخفضًا، أو مستوى الهوموسيستين مرتفعًا، أو كان هناك نقص في الحديد، فمن السهل تصحيح هذه الحالات، وهي آمنة عند إجرائها بشكل مسؤول، وغالبًا ما تُحسّن الصحة العامة حتى وإن لم تُغيّر وحدها من فرص نجاح التلقيح الصناعي. وينطبق المنطق نفسه على العناصر الغذائية الأخرى الشائعة التي قد تنخفض مستوياتها في الحياة اليومية (خاصةً في حالات الحميات الغذائية المقيدة، وسوء الامتصاص، والتدريبات الشاقة، واستخدام هرمون GLP-1، أو الإجهاد المزمن). في هذه الحالات، يمكن للفحوصات والتصحيحات الموجهة أن تُزيل أي خلل فسيولوجي يمكن تجنبه قبل بدء دورة علاجية أخرى. والهدف هو تحديد حالات النقص القابلة للتصحيح والتي قد تؤثر على استجابة المبيض، ووظيفة الميتوكوندريا، والالتهابات.

الأندروجينات ومساهمة الغدة الكظرية: التستوستيرون، وDHEA-S، وSHBG

غالبًا ما يُساء فهم الأندروجينات لدى النساء لأنها تُناقش عادةً في سياق فسيولوجيا الذكور أو متلازمة تكيس المبايض لدى النساء. في الواقع، للأندروجينات دور فسيولوجي في المراحل المبكرة من نمو الجريبات، وحساسية الجريبات لهرمون FSH، ووظيفة خلايا الحبيبية. لدى بعض النساء، وخاصةً من لديهن مخزون مبيض منخفض أو استجابة مبيضية ضعيفة، قد يتزامن انخفاض مستوى الأندروجينات مع ضعف في تجنيد الجريبات وديناميكيات تحفيز غير مثالية. لهذا السبب، يلجأ بعض الأطباء إلى فحص مستوى التستوستيرون الكلي وDHEA-S بالإضافة إلى SHBG (الذي يؤثر بشكل كبير على توافر الهرمونات الحرة)، خاصةً بعد استجابة ضعيفة لا يُفسرها مستوى AMH/AFC وحده بشكل كامل.

ماذا عن العلاج؟ يُناقش تناول مكملات DHEA على نطاق واسع عبر الإنترنت، لكن الصورة العلمية متضاربة: تشير بعض التحليلات التلوية إلى فائدة محتملة لدى بعض المجموعات الفرعية ذات الاستجابة الضعيفة أو انخفاض مخزون الهرمونات، بينما لا تُظهر دراسات أخرى عالية الجودة وتحليلات حديثة تحسنًا ثابتًا في النتائج الرئيسية مثل إنتاج البويضات الناضجة أو الولادة الحية (هوانغ وآخرون، 2025؛ كونفورتي وآخرون، 2025). هذا لا يعني أن DHEA "عديم الفائدة"؛ بل يعني أنه لا ينبغي اعتباره حلاً شاملاً. تكمن أهمية قياس هرمون التستوستيرون، وDHEA-S، وSHBG في أنها تُساعد في تحديد المستويات المتطرفة (منخفضة جدًا أو مرتفعة جدًا)، وتُرشد قرارات الجرعات الفردية في حال النظر في أي تعديل للأندروجينات، والأهم من ذلك، منع تناول المكملات غير الضرورية لدى النساء اللواتي لديهن بالفعل مستويات كافية.

مستقلبات الهرمونات: متى قد يكون "كيفية معالجة الجسم للهرمونات" أمراً مهماً

تقيس تحاليل الدم القياسية كمية الهرمون المتداول في الدم في لحظة معينة. وهذا غالبًا ما يكون كافيًا، ولكنه لا يُعطي الصورة الكاملة دائمًا. إذ يُمكن أن تُوفر مُستقلبات الهرمونات المقاسة في البول معلومات إضافية، مثل أنماط إنتاج الهرمونات مع مرور الوقت، والتغيرات اليومية (لبعض الهرمونات)، وعمليات الأيض اللاحقة. وقد دُرست طرق تحليل البول كبدائل عملية لمراقبة الهرمونات التناسلية، ويمكنها أن تعكس إجمالي إنتاج الهرمونات على مدار اليوم عند جمع العينات بشكل صحيح (نيومان وآخرون، 2019؛ نيومان وآخرون، 2021). 

لا تكمن الأهمية السريرية لهذا الأمر في "تشخيص الخصوبة" من خلال تحليل المستقلبات، بل في حلّ معضلات محددة. على سبيل المثال، إذا بدا دعم المرحلة الأصفرية غير كافٍ باستمرار رغم استخدام استراتيجيات البروجسترون القياسية، أو إذا بدا التعرض للإستروجين مرتفعًا أو منخفضًا بشكل غير معتاد مقارنةً باستجابة التحفيز، أو إذا لم تتوافق الأعراض وسلوك الدورة الشهرية مع نتائج تحليل الدم، فقد توفر أنماط المستقلبات أدلة تساعد في تحديد التوقيت أو الجرعة المناسبة. فعلى سبيل المثال، إذا كانت المريضة تُفضّل استقلاب الإستروجين نحو 4-هيدروكسي إسترون، فقد يكون لهذا الأمر أهمية سريرية في علاج الخصوبة، لأن 4-هيدروكسي إسترون هو مستقلب إستروجيني نشط ذو دعم إستروجيني فسيولوجي محدود، ولديه احتمالية أكبر للإجهاد التأكسدي على مستوى الأنسجة. في هذه الحالة، قد تبدو مستويات الإستروجين الكلية كافية، إلا أن توازن مستقلبات الإستروجين قد يكون أقل ملاءمةً لنضج بطانة الرحم الأمثل والإشارات الخلوية.

اختبار الكورتيزول ذو الخمس نقاط: محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية والقدرة الإنجابية

الإجهاد حقيقة واقعة، والعقم بحد ذاته مصدر إجهاد، ويؤثر محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية-الوطاء على الإشارات التناسلية، ولكن من الصحيح أيضاً أن العديد من النساء يحملن وينجحن في التلقيح الصناعي خلال فترات عصيبة من حياتهن. عند النظر تحديداً إلى الكورتيزول، نجد أن الأدلة التي تربط مستوياته بنتائج التلقيح الصناعي غير متسقة. تُظهر المراجعات المنهجية ارتباطات متباينة، غالباً ما تكون محدودة بجودة الدراسة، وتوقيت أخذ العينات، والعوامل المربكة (ماسي وآخرون، 2014؛ كارونيام وآخرون، 2023). وتخلص بعض المراجعات الحديثة إلى أن الإجهاد الحاد أو المُدرك لا يتنبأ بشكل موثوق بنتائج التلقيح الصناعي في المراحل الإجرائية الرئيسية، حتى عند قياس الكورتيزول (زانيتوليس وآخرون، 2024). 

فلماذا قد تفكر عيادة ما في إجراء اختبار الكورتيزول متعدد النقاط؟ لأن السؤال ليس دائمًا "هل يسبب التوتر فشل التلقيح الصناعي؟" أحيانًا يكون السؤال أكثر عملية: هل هناك نمط لاضطراب محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية (مثل عدم انتظام الإيقاع اليومي، أو ارتفاع الكورتيزول في المساء، أو انخفاضه بشكل غير طبيعي في الصباح) يرتبط باضطراب النوم، والتعب، وأعراض القلق، وعدم استقرار مستوى السكر في الدم، أو أنماط الالتهاب التي قد تقلل من المرونة الفسيولوجية أثناء التحفيز وفي بداية الحمل؟ يمكن أن يساعد تحليل الكورتيزول من 4 أو 5 نقاط في وضع خطة فردية تركز على توقيت النوم، والتعرض للضوء، وجرعات التمارين الرياضية، والتغذية، واستجابة الجسم للتوتر. إنه ليس "محللًا" للخصوبة، ولكنه قد يدعم، في حالات مختارة، خطة تحسين أكثر تماسكًا وقائمة على الحالة الفسيولوجية، خاصةً عندما تشير الأعراض وسياق نمط الحياة بقوة إلى إجهاد محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية.

بالنسبة للمرضى الذين يتلقون علاجًا للغدة الدرقية: يمكن أن يساعد هرمون fT3

تُعدّ وظيفة الغدة الدرقية مهمة في الإنجاب، ويرتبط خلل وظائفها باضطرابات الدورة الشهرية ونتائج الحمل السلبية (بوب وآخرون، 2007؛ براون وآخرون، 2023). ولذلك، يُعدّ قياس هرمون TSH وهرمون T4 الحرّ من الفحوصات الأساسية في تقييم التلقيح الصناعي. مع ذلك، قد يكون من المهم أحيانًا إجراء فحوصات إضافية لدى المرضى الذين يتناولون بالفعل هرمونات الغدة الدرقية. قد يكون قياس هرمون T3 الحرّ مفيدًا في بعض الأحيان عندما تشير الأعراض أو أنماط درجة حرارة الجسم الأساسية أو المؤشرات الأيضية إلى أن تحويل T4 إلى T3 قد لا يكون مثاليًا، خاصةً إذا كان مستوى TSH طبيعيًا ولكن المريضة تشعر بتوعك. ومع ذلك، يُعدّ هرمون T3 العكسي (rT3) مؤشرًا أكثر إثارة للجدل. إذ يُمكن أن يُظهر لنا rT3 ما إذا كان هرمون fT4 يتحول إلى الشكل غير النشط من T3 بدلًا من الشكل النشط. وهذا بدوره يُساعدنا على تحديد ما إذا كان ينبغي النظر في إضافة مكملات T3 أم لا. على الرغم من أن هذا ليس فحصًا قياسيًا، إلا أنه يُمكن إدراجه ضمن برنامج الفحوصات للمرضى الذين يتناولون بالفعل العلاج التعويضي للغدة الدرقية وما زالوا يشعرون بتوعك.

إن الهدف الحقيقي من الاختبارات "غير القياسية" هو إمكانية تطبيقها عملياً، وليس مجرد الفضول!

لا يهدف توسيع نطاق الفحوصات إلى زيادة عدد الحالات، بل إلى الكشف عن أنماطٍ تُغيّر القرارات. ففي حالة المريضة المختارة بعناية، تُساعد هذه الفحوصات على تخصيص استراتيجية التحفيز، ومعالجة أوجه القصور القابلة للتصحيح، وتجنب المكملات الغذائية غير الضرورية، وتحسين تحمل الأدوية، وتهيئة البيئة الفسيولوجية الأمثل لنمو البويضات والحمل المبكر. وفي الوقت نفسه، من المهم التحلي بالشفافية: لا يُمكن لأي مجموعة فحوصات موسعة ضمان النجاح، فالعديد من حالات فشل التلقيح الصناعي تحدث بسبب عوامل وراثية في الأجنة لا يُمكن لأي فحص دم التنبؤ بها بدقة مُسبقًا. حتى أفضل استراتيجية فحص هي ببساطة وسيلة لتقليل الثغرات التي يُمكن تجنبها، وتصميم الخطة بشكلٍ أكثر ذكاءً من اتباع نهجٍ واحدٍ يناسب الجميع.

إذا كنت قد مررت بالفعل بدورة تلقيح صناعي غير ناجحة ولم يفسر التقييم القياسي ما حدث، فإن اتباع نهج "التفكير خارج الصندوق" يمكن أن يكون خطوة منطقية تالية شريطة أن يكون انتقائيًا وقائمًا على الأدلة ويركز على التدخلات الواقعية والآمنة.

د. احمد اوزيجيت، دكتور في الطب، حاصل على شهادة البورد الأمريكي في طب الروماتيزم
أخصائي مكافحة الشيخوخة والطب التجديدي
عالم الأجنة السريري