Sortir des sentiers battus : les tests hormonaux

Une vision plus large de l'évaluation de la fertilité : ce que les tests standard peuvent ne pas détecter

La plupart des cliniques de FIV proposent un bilan initial standardisé, conçu pour fournir un aperçu fiable et pratique de la réserve ovarienne, de la physiologie du cycle et de la stabilité endocrinienne. Chez la femme, ce bilan comprend généralement le dosage de l'AMH, des gonadotrophines et de l'œstradiol en phase folliculaire précoce (FSH, LH, E2), de la prolactine et un bilan thyroïdien avec dosage de la TSH et de la T4 libre. Ces examens constituent un point de départ pertinent, mais il est tout aussi important d'en comprendre les limites. Les tests de réserve ovarienne sont très utiles pour anticiper la réponse des ovaires à la stimulation, mais ils ne représentent pas un « score de fertilité » direct et ne prennent pas en compte de nombreuses variables physiologiques influençant la qualité ovocytaire, la réceptivité endométriale, la biologie de l'implantation et la tolérance ou la réponse aux médicaments (ASRM, 2020). 

Cette distinction prend toute son importance après un résultat décevant de FIV. Si les examens standards sont globalement normaux, mais que le cycle reste peu performant (faible taux de maturité, faible fécondation, mauvaise progression embryonnaire, réponse ovarienne anormalement faible, fausses couches biochimiques à répétition ou échecs d'implantation répétés), il peut être judicieux d'élargir le champ des investigations. « Sortir des sentiers battus » ne signifie pas prescrire tous les examens disponibles. Il s'agit de choisir un petit nombre de marqueurs supplémentaires biologiquement plausibles, cliniquement exploitables et interprétés dans leur contexte, en faisant preuve de transparence quant à ce qui est validé par des preuves et ce qui est encore en développement. Si un résultat d'examen n'est pas cliniquement exploitable, sa réalisation n'a guère de sens.

Au-delà des notions de base : micronutriments et contexte métabolique

Le statut en micronutriments explique rarement à lui seul l'échec d'une FIV, mais il peut influencer significativement la physiologie de la reproduction, car la fonction ovarienne et le développement embryonnaire précoce sont énergivores et très sensibles au stress oxydatif et à la signalisation inflammatoire. La vitamine D en est un bon exemple. Les récepteurs de la vitamine D sont présents dans les tissus reproducteurs, et de nombreuses études observationnelles et méta-analyses ont établi un lien entre un apport suffisant en vitamine D et de meilleurs résultats de FIV, même si les résultats des différentes études ne sont pas parfaitement cohérents et que la causalité est difficile à prouver (Chu et al., 2018 ; Hasan et al., 2023). Plus récemment, des données méta-analytiques sur la supplémentation suggèrent que, dans certains contextes, la correction d'une carence pourrait améliorer les taux de grossesses cliniques, bien que la méthodologie des études et les stratégies posologiques varient (Meng et al., 2023).

L'anémie ferriprive est de plus en plus reconnue comme un facteur cliniquement pertinent, mais souvent sous-estimé, influençant la fertilité chez les femmes en âge de procréer. Un apport suffisant en fer est essentiel à la fonction ovarienne, à la folliculogenèse et au développement embryonnaire précoce, car le fer joue un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire, la synthèse de l'ADN et le transport de l'oxygène. Plusieurs études observationnelles ont démontré que les femmes présentant une carence en fer, même en l'absence d'anémie manifeste, peuvent souffrir de troubles de l'ovulation, d'anomalies de la phase lutéale et d'une diminution du taux de conception, probablement dus à une altération de l'activité mitochondriale au sein des ovocytes et des cellules de la granulosa (Cetin et al., 2010 ; Scholl, 2011). Chez les femmes souhaitant concevoir, de faibles taux de ferritine ont été associés à un allongement du délai de conception et à des résultats moins favorables après une assistance médicale à la procréation, suggérant que le statut martial peut influencer la fertilité, qu'elle soit naturelle ou issue d'une assistance médicale à la procréation (Rushton & Barth, 2010 ; Vujkovic et al., 2010). D’un point de vue mécanistique, la carence en fer peut exacerber le stress oxydatif, perturber le métabolisme des hormones thyroïdiennes et altérer la réceptivité endométriale, autant d’éléments essentiels à la réussite de l’implantation et à la placentation précoce (Ganz & Nemeth, 2012).

L'hyperhomocystéinémie est de plus en plus considérée comme un marqueur fonctionnel d'altération du métabolisme du carbone, avec des répercussions potentielles sur la fertilité chez la femme et l'homme. Sur le plan reproductif, l'hyperhomocystéinémie est associée à un dysfonctionnement endothélial, un stress oxydatif et un environnement pro-inflammatoire et pro-thrombotique, autant de facteurs susceptibles d'affecter négativement la perfusion ovarienne, la qualité ovocytaire, la réceptivité endométriale et la placentation précoce. Chez la femme, des taux élevés d'homocystéine ont été corrélés à des troubles de l'ovulation, une moins bonne qualité embryonnaire, une diminution du taux d'implantation et un risque accru de fausse couche précoce, notamment dans le cadre de la FIV, suggérant un effet à la fois au niveau des gamètes et de l'implantation (Vujkovic et al., 2010 ; Nelen et al., 2000). Chez l'homme, l'hyperhomocystéinémie a été associée à une fragmentation accrue de l'ADN spermatique et à une diminution de la mobilité des spermatozoïdes, probablement dues à des dommages oxydatifs et à une altération de la synthèse d'ADN dépendante de la méthylation (Ghorbanian et al., 2016). Les causes les plus fréquentes d'élévation de l'homocystéine sont les carences nutritionnelles en folate, en vitamine B12 et en vitamine B6, cofacteurs essentiels des voies de reméthylation et de transsulfuration de l'homocystéine. Cependant, l'insuffisance rénale, l'hypothyroïdie, le tabagisme, une consommation excessive d'alcool, certains médicaments (dont le méthotrexate, les antiépileptiques et la metformine) et l'âge avancé y contribuent également (Refsum et al., 2004 ; Selhub, 2006). Les polymorphismes génétiques d'enzymes telles que la MTHFR peuvent entraîner une légère augmentation du taux d'homocystéine, mais leur pertinence clinique dépend principalement de l'état nutritionnel et non du seul génotype.

C’est précisément là que les tests non conventionnels prennent tout leur sens : en cas de carence en vitamine D, d’hyperhomocystéinémie ou de carence en fer, ces anomalies sont faciles à corriger, sans danger lorsqu’elles sont prises de manière responsable, et contribuent souvent à améliorer l’état de santé général, même si elles ne transforment pas à elles seules le pronostic de la FIV. Le même raisonnement s’applique aux autres nutriments essentiels dont le taux peut chuter au quotidien (notamment en cas de régimes restrictifs, de malabsorption, d’entraînement intensif, de prise d’agonistes du GLP-1 ou de stress prolongé). Dans ces cas, des tests ciblés et une correction adaptée permettent d’éviter des perturbations physiologiques avant un nouveau cycle. L’objectif est d’identifier les carences corrigibles susceptibles d’influencer la réponse ovarienne, la fonction mitochondriale et l’inflammation.

Androgènes et contribution des glandes surrénales : testostérone, DHEA-S et SHBG

Les androgènes sont souvent mal compris chez la femme car ils sont fréquemment abordés uniquement dans le contexte de la physiologie masculine ou du SOPK. En réalité, les androgènes jouent également un rôle physiologique dans le développement folliculaire précoce, la sensibilité des follicules à la FSH et la fonction des cellules de la granulosa. Chez certaines femmes, notamment celles présentant une réserve ovarienne diminuée ou une faible réponse ovarienne, un faible taux d'androgènes peut coïncider avec un recrutement folliculaire insuffisant et une dynamique de stimulation sous-optimale. C'est pourquoi certains cliniciens envisagent de doser la testostérone totale et la DHEA-S en plus de la SHBG (qui influence fortement la disponibilité des hormones libres), en particulier après une faible réponse non entièrement expliquée par le seul dosage de l'AMH/AFC.

Qu’en est-il du traitement ? La supplémentation en DHEA fait l’objet de nombreuses discussions en ligne, mais les données scientifiques sont mitigées : certaines méta-analyses suggèrent un bénéfice potentiel chez certains sous-groupes de femmes présentant une faible réponse ovarienne ou une réserve androgénique diminuée, tandis que d’autres études de meilleure qualité et des analyses récentes ne montrent pas d’amélioration constante des principaux critères d’évaluation, tels que le nombre d’ovocytes matures ou le taux de naissances vivantes (Huang et al., 2025 ; Conforti et al., 2025). Cela ne signifie pas que la DHEA est « inutile », mais qu’elle ne doit pas être considérée comme une solution universelle. L’intérêt du dosage de la testostérone, de la DHEA-S et de la SHBG réside dans sa capacité à identifier les taux extrêmes (trop bas ou trop élevés), à orienter les décisions posologiques individualisées en cas de modulation androgénique et, surtout, à éviter une supplémentation inutile chez les femmes présentant déjà des taux adéquats.

Métabolites hormonaux : quand la façon dont votre organisme métabolise les hormones peut avoir son importance

Les analyses sériques classiques mesurent la concentration d'une hormone dans le sang à un instant donné. Si cette mesure est souvent suffisante, elle ne donne pas toujours une image complète. Le dosage des métabolites hormonaux dans l'urine apporte des informations complémentaires : profils de production hormonale au fil du temps, variations diurnes (pour certaines hormones) et métabolisme en aval. Les méthodes urinaires ont été étudiées comme alternatives pratiques au suivi des hormones reproductives et peuvent refléter la production hormonale globale sur la journée, à condition d'être correctement réalisées (Newman et al., 2019 ; Newman et al., 2021). 

L'intérêt clinique de cette approche ne réside pas dans le « diagnostic de fertilité » à partir des métabolites, mais dans la résolution de problèmes spécifiques. Par exemple, si le soutien de la phase lutéale semble constamment insuffisant malgré les traitements progestatifs standards, si l'exposition aux œstrogènes paraît anormalement élevée ou faible par rapport à la réponse à la stimulation, ou si les symptômes et le comportement du cycle ne correspondent pas aux résultats sériques, les profils métaboliques peuvent fournir des indices permettant d'adapter le moment ou la posologie. Ainsi, si une patiente métabolise préférentiellement les œstrogènes en 4-hydroxyestrone, cela peut être cliniquement pertinent dans le cadre d'un traitement de fertilité, car la 4-OH estrone est un métabolite réactif des œstrogènes, présentant un soutien physiologique limité et un potentiel plus élevé de stress oxydatif au niveau tissulaire. Dans ce contexte, les taux d'œstrogènes totaux peuvent sembler suffisants, mais l'équilibre des métabolites des œstrogènes peut être moins favorable à une maturation endométriale et à une signalisation cellulaire optimales.

Test de cortisol en 5 points : l’axe HPA et la résilience reproductive

Le stress est une réalité, l'infertilité elle-même est source de stress, et l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) influence la signalisation reproductive. Cependant, il est également vrai que de nombreuses personnes conçoivent et réussissent une FIV pendant des périodes de vie stressantes. Concernant le cortisol, les données reliant son taux aux résultats de la FIV sont contradictoires. Les revues systématiques montrent des associations mitigées, souvent limitées par la qualité des études, le moment du prélèvement et les facteurs de confusion (Massey et al., 2014 ; Karunyam et al., 2023). Certaines revues récentes concluent que le stress aigu ou perçu ne permet pas de prédire de manière fiable les résultats de la FIV aux étapes clés de la procédure, même lorsque le cortisol est mesuré (Zanettoullis et al., 2024). 

Alors, pourquoi une clinique envisagerait-elle un dosage multipoint du cortisol ? Parce que la question n’est pas toujours de savoir si le stress est la cause d’un échec de FIV. Parfois, la question est plus pragmatique : existe-t-il un schéma de dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (rythme circadien aplati, cortisol vespéral anormalement élevé ou cortisol matinal anormalement bas) corrélé à des troubles du sommeil, de la fatigue, des symptômes d’anxiété, une instabilité glycémique ou des manifestations inflammatoires susceptibles de réduire la résilience physiologique pendant la stimulation et en début de grossesse ? Un profil de cortisol à 4 ou 5 points peut parfois contribuer à l’élaboration d’un plan personnalisé axé sur le rythme du sommeil, l’exposition à la lumière, l’activité physique, la nutrition et la physiologie du stress. Il ne s’agit pas d’un « décodeur » de la fertilité, mais chez certaines patientes, il peut étayer un plan d’optimisation plus cohérent et basé sur la physiologie, notamment lorsque les symptômes et le mode de vie suggèrent fortement une tension au niveau de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Pour les patients traités pour des problèmes thyroïdiens : la T3 libre peut être utile

La fonction thyroïdienne est importante pour la reproduction, et un dysfonctionnement thyroïdien est associé à des irrégularités menstruelles et à des complications de grossesse (Poppe et al., 2007 ; Brown et al., 2023). C’est pourquoi le dosage de la TSH et de la T4 libre est systématique dans le bilan pré-FIV. Chez les patientes déjà sous traitement hormonal thyroïdien, des analyses complémentaires sont parfois nécessaires. Le dosage de la T3 libre peut s’avérer utile lorsque les symptômes, le profil de température basale ou les anomalies métaboliques suggèrent une conversion sous-optimale de la T4 en T3, notamment si la TSH est normale mais que la patiente ne se sent pas bien. Le marqueur le plus controversé est la T3 inverse (rT3). La rT3 permet de déterminer si la T4 libre est convertie en T3 (forme inactive) plutôt qu’en T3 (forme active). Cela permet d’orienter la décision d’instaurer ou non une supplémentation en T3. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un examen standard, il peut être intégré au bilan des patientes sous traitement hormonal substitutif thyroïdien qui ne se sentent toujours pas bien.

L'intérêt véritable des tests « non standard » réside dans leur applicabilité, et non dans la curiosité !

L'objectif d'un bilan expérimental plus complet n'est pas de multiplier les résultats, mais de mettre en évidence des tendances susceptibles d'influencer les décisions. Chez une patiente soigneusement sélectionnée, ces tests permettent de personnaliser la stratégie de stimulation, de corriger les carences possibles, d'éviter les suppléments inutiles, d'améliorer la tolérance aux médicaments et d'optimiser l'environnement physiologique pour le développement ovocytaire et le début de la grossesse. Il est toutefois essentiel d'être honnête : aucun bilan élargi ne peut garantir le succès, et de nombreux échecs de FIV sont dus à la génétique embryonnaire, qu'aucun test sanguin ne peut prédire avec certitude. Même la meilleure stratégie de bilan n'est qu'un moyen de réduire les angles morts évitables et d'adapter le plan de manière plus pertinente qu'une approche standardisée.

Si vous avez déjà subi un cycle de FIV infructueux et que votre évaluation standard n'explique pas ce qui s'est passé, une approche « sortant des sentiers battus » peut constituer une prochaine étape rationnelle à condition qu'elle soit sélective, fondée sur des preuves et axée sur des interventions réalistes et sûres.

Dr Ahmet Ozyigit, MD, ABAARM
Spécialiste en médecine anti-âge et régénérative
Embryologiste clinique