\n Uno de los momentos m\u00e1s importantes en un ciclo de FIV ocurre aproximadamente 36 horas antes de la extracci\u00f3n de \u00f3vulos. En esta etapa, la estimulaci\u00f3n ov\u00e1rica ya ha inducido el crecimiento de un grupo de fol\u00edculos. Sin embargo, tener fol\u00edculos de un tama\u00f1o adecuado no significa necesariamente que los ovocitos en su interior est\u00e9n maduros. La transici\u00f3n final del ovocito a la metafase II (MII), la etapa en la que normalmente puede ser fecundado mediante ICSI, depende en gran medida de los eventos hormonales desencadenados por la inyecci\u00f3n del f\u00e1rmaco inductor de la ovulaci\u00f3n.\n<\/p>\n\n\n\n
\n Para la mayor\u00eda de las pacientes, un desencadenante convencional funciona muy bien. Sin embargo, en pacientes seleccionadas, especialmente cuando un tratamiento previo ha producido una proporci\u00f3n inesperadamente alta de ovocitos inmaduros, podemos considerar un enfoque diferente conocido como desencadenante dual.\n<\/p>\n\n\n\n
\n En lugar de depender de una sola v\u00eda, un doble desencadenante combina la gonadotropina cori\u00f3nica humana (hCG) con un agonista de la GnRH. Con esta estrategia, nos interesa determinar si podemos aumentar la proporci\u00f3n de ovocitos recuperados que completan con \u00e9xito la maduraci\u00f3n nuclear final y alcanzan la etapa MII.\n<\/p>\n\n\n\n
\u00bfQu\u00e9 sucede realmente despu\u00e9s del detonante?<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Durante un ciclo menstrual natural, la maduraci\u00f3n final del ovocito se produce en respuesta al pico de gonadotropinas a mitad del ciclo. Si bien el pico de LH acapara la mayor parte de la atenci\u00f3n, tambi\u00e9n se observa un pico menor de FSH. Estas se\u00f1ales hormonales inician una secuencia de eventos dentro del fol\u00edculo, que incluye la expansi\u00f3n del c\u00famulo, la ruptura de la ves\u00edcula germinal, la reanudaci\u00f3n de la meiosis y la progresi\u00f3n del ovocito hacia la metafase II.\n<\/p>\n\n\n\n \n La inducci\u00f3n tradicional de la ovulaci\u00f3n en la FIV utiliza hCG porque esta se une al receptor LH\/hCG y proporciona una se\u00f1al similar a la de la LH, potente y relativamente duradera. Este m\u00e9todo se ha utilizado con \u00e9xito durante d\u00e9cadas.\n<\/p>\n\n\n\n \n El mecanismo de acci\u00f3n de un agonista de GnRH es diferente. En un ciclo de FIV con antagonista de GnRH, la administraci\u00f3n de este f\u00e1rmaco provoca que la hip\u00f3fisis de la paciente libere un breve pico end\u00f3geno de LH y FSH. Por lo tanto, el patr\u00f3n hormonal se asemeja m\u00e1s al pico fisiol\u00f3gico de gonadotropinas a mitad del ciclo que el que produce la hCG sola.\n<\/p>\n\n\n\n \n El pico adicional de FSH podr\u00eda ser particularmente relevante. Si bien la FSH se asocia principalmente con el reclutamiento y crecimiento folicular durante la estimulaci\u00f3n ov\u00e1rica, su funci\u00f3n fisiol\u00f3gica no necesariamente termina una vez que los fol\u00edculos han crecido. El pico de FSH periovulatorio parece participar en procesos asociados con la maduraci\u00f3n folicular final, incluyendo la expansi\u00f3n del c\u00famulo y la adquisici\u00f3n de receptores de LH por las c\u00e9lulas de la granulosa.\n<\/p>\n\n\n\n \n Esto proporciona parte de la justificaci\u00f3n biol\u00f3gica para la doble activaci\u00f3n. Con la hCG sola, se logra una estimulaci\u00f3n intensa y prolongada de los receptores de LH\/hCG, pero no se reproduce el pico end\u00f3geno de FSH. La adici\u00f3n de un agonista de GnRH permite que la hip\u00f3fisis libere tanto LH como FSH, mientras que la hCG administrada simult\u00e1neamente proporciona una estimulaci\u00f3n m\u00e1s sostenida de los receptores de LH\/hCG.\n<\/p>\n\n\n\n \n En otras palabras, ambos medicamentos generan se\u00f1ales endocrinas diferentes, pero potencialmente complementarias.\n<\/p>\n\n\n\n La importancia del momento de activaci\u00f3n<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Incluso la estrategia de inducci\u00f3n m\u00e1s sofisticada no puede compensar una sincronizaci\u00f3n inadecuada. Durante la estimulaci\u00f3n ov\u00e1rica, los fol\u00edculos no crecen todos al mismo ritmo. En el momento de la inducci\u00f3n, el ovario normalmente contiene una distribuci\u00f3n de fol\u00edculos de diferentes tama\u00f1os: grandes, medianos y peque\u00f1os. Por lo tanto, el objetivo no es necesariamente esperar a que cada fol\u00edculo alcance un di\u00e1metro determinado, sino identificar el punto en el que el conjunto de fol\u00edculos tenga la mayor probabilidad de generar ovocitos maduros.\n<\/p>\n\n\n\n \n Si la inducci\u00f3n se realiza demasiado pronto, una mayor proporci\u00f3n de ovocitos podr\u00eda no haber adquirido la capacidad de desarrollo suficiente para completar su maduraci\u00f3n. Si se realiza demasiado tarde, algunos de los fol\u00edculos dominantes podr\u00edan volverse postmaduros, luteinizarse prematuramente o, en ocasiones, ovular antes de la punci\u00f3n folicular.\n<\/p>\n\n\n\n \n Por este motivo, el momento de la inducci\u00f3n de la ovulaci\u00f3n no debe determinarse en funci\u00f3n de un solo fol\u00edculo. Evaluamos la distribuci\u00f3n del tama\u00f1o de los fol\u00edculos, el n\u00famero de fol\u00edculos, el perfil hormonal, la reserva ov\u00e1rica, la respuesta a tratamientos de FIV previos y la edad de la paciente.\n<\/p>\n\n\n\n \n En nuestra pr\u00e1ctica, generalmente buscamos que la mayor\u00eda de los fol\u00edculos cl\u00ednicamente relevantes tengan un tama\u00f1o aproximado de 16 a 21 mm al momento de administrar la inyecci\u00f3n desencadenante, seguida de la extracci\u00f3n de \u00f3vulos aproximadamente 35 a 36 horas despu\u00e9s. Sin embargo, existen situaciones en las que administramos la inyecci\u00f3n un poco antes. En pacientes mayores, especialmente cuando existe preocupaci\u00f3n por la luteinizaci\u00f3n prematura o cuando ciclos previos sugieren que esperar a que los fol\u00edculos m\u00e1s grandes alcancen las dimensiones convencionales para la inyecci\u00f3n desencadenante podr\u00eda comprometer el resto de la cohorte, podemos considerar la inyecci\u00f3n cuando una mayor proporci\u00f3n de fol\u00edculos tenga un tama\u00f1o aproximado de 14 a 18 mm. Esta es una estrategia cl\u00ednica individualizada, no una regla universal sobre el tama\u00f1o de los fol\u00edculos.\n<\/p>\n\n\n\n \n La edad a\u00f1ade otra capa de complejidad. El envejecimiento afecta principalmente a la competencia ovocitaria y a la integridad cromos\u00f3mica, y un doble desencadenante no puede revertir la aneuploid\u00eda relacionada con la edad. Sin embargo, tambi\u00e9n pueden producirse anomal\u00edas en la maduraci\u00f3n ovocitaria, y algunos estudios sugieren que la inmadurez ovocitaria se vuelve m\u00e1s frecuente en edades reproductivas m\u00e1s avanzadas. Esto no significa que todas las pacientes mayores tengan un problema de maduraci\u00f3n ovocitaria, pero cuando se dispone de relativamente pocos ovocitos, optimizar la probabilidad de que cada ovocito recuperado alcance la metafase II se vuelve cada vez m\u00e1s importante.\n<\/p>\n\n\n\n Estrategia de doble gatillo<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Cuando consideramos apropiado un tratamiento con dos desencadenantes, nuestra combinaci\u00f3n habitual es: Decapeptyl (triptorelina) 0,2 mg + Ovitrelle (gonadotropina cori\u00f3nica alfa) 250 microgramos, administrados seg\u00fan el esquema de inducci\u00f3n prescrito. Las dosis no son fijas; pueden ajustarse en funci\u00f3n del n\u00famero de fol\u00edculos y los antecedentes de FIV de la paciente. Las cifras anteriores solo sirven para dar una idea de una estrategia t\u00edpica de tratamiento con dos desencadenantes.\n<\/p>\n\n\n\n \n Ovitrelle proporciona actividad de hCG recombinante y, por lo tanto, una estimulaci\u00f3n sostenida del receptor LH\/hCG. Decapeptyl es un agonista de GnRH. Cuando se utiliza en un ciclo con antagonistas, estimula la hip\u00f3fisis para generar un pico end\u00f3geno de LH junto con un pico concomitante de FSH. El objetivo es, por lo tanto, combinar la actividad sostenida similar a la de la LH que proporciona la hCG con el pico end\u00f3geno de LH y FSH producido por el agonista de GnRH.\n<\/p>\n\n\n\n \n Esta estrategia puede resultar especialmente interesante cuando un ciclo de FIV previo ha mostrado una discrepancia entre el desarrollo folicular y el resultado final del an\u00e1lisis de laboratorio. Por ejemplo, una paciente puede desarrollar un n\u00famero aparentemente satisfactorio de fol\u00edculos maduros, pero obtener muchos menos ovocitos de los esperados. Alternativamente, puede obtenerse un n\u00famero adecuado de ovocitos, pero una proporci\u00f3n inesperadamente alta puede permanecer en la etapa de ves\u00edcula germinal (VG) o metafase I (MI) en lugar de progresar a MII.\n<\/p>\n\n\n\n \n Por lo tanto, el comportamiento del ciclo anterior resulta sumamente informativo. Si diez fol\u00edculos con un desarrollo adecuado producen ocho ovocitos, pero solo tres o cuatro maduran, aumentar la dosis de gonadotropina en el siguiente ciclo podr\u00eda no solucionar el problema subyacente. La dificultad podr\u00eda residir, en parte, en el proceso de maduraci\u00f3n final, m\u00e1s que en el reclutamiento folicular. Es aqu\u00ed donde modificar la estrategia de inducci\u00f3n de la ovulaci\u00f3n se vuelve biol\u00f3gicamente plausible.\n<\/p>\n\n\n\n \n Al mismo tiempo, la estimulaci\u00f3n dual no debe confundirse con un tratamiento para la calidad ovocitaria relacionada con la edad. No puede corregir errores cromos\u00f3micos mei\u00f3ticos ni convertir un ovocito aneuploide en euploide. M\u00e1s bien, el objetivo es maximizar la probabilidad de que los ovocitos capaces de completar la maduraci\u00f3n reciban la se\u00f1al de maduraci\u00f3n final adecuada.\n<\/p>\n\n\n\n Lo que muestran los estudios cl\u00ednicos<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Varios estudios cl\u00ednicos respaldan esta estrategia, especialmente en pacientes que previamente han demostrado una maduraci\u00f3n ovocitaria sub\u00f3ptima. Uno de los estudios m\u00e1s relevantes desde el punto de vista cl\u00ednico fue publicado por Griffin et al. en Fertility and Sterility en 2014. Los investigadores estudiaron a pacientes que previamente hab\u00edan recuperado m\u00e1s de 251 ovocitos inmaduros TP3T tras la inducci\u00f3n convencional. Cuando estas pacientes recibieron posteriormente una combinaci\u00f3n de agonista de GnRH e inducci\u00f3n con hCG, la proporci\u00f3n media de ovocitos maduros aument\u00f3 de 38,51 TP3T a 75,01 TP3T. Tras ajustar por posibles factores de confusi\u00f3n, la doble inducci\u00f3n se asoci\u00f3 con una probabilidad aproximadamente 2,5 veces mayor de obtener un ovocito maduro. Este estudio es particularmente interesante porque se centr\u00f3 en mujeres que ya hab\u00edan demostrado un problema de maduraci\u00f3n, en lugar de aplicar la doble inducci\u00f3n indiscriminadamente a una poblaci\u00f3n de FIV no seleccionada.\n<\/p>\n\n\n\n \n Hallazgos similares fueron reportados por Zilberberg et al., quienes investigaron a pacientes con una proporci\u00f3n previamente baja de ovocitos maduros. La combinaci\u00f3n de agonistas de GnRH y la inducci\u00f3n con hCG se asoci\u00f3 con mejoras en el n\u00famero de ovocitos MII y otros par\u00e1metros embriol\u00f3gicos. Estas observaciones contribuyeron a establecer el concepto de doble inducci\u00f3n como una estrategia potencial para un fenotipo reconocible de maduraci\u00f3n ovocitaria deficiente, en lugar de simplemente un medicamento adicional para todas las pacientes.\n<\/p>\n\n\n\n \n Otra situaci\u00f3n cl\u00ednicamente interesante se presenta cuando el n\u00famero de ovocitos recuperados es inesperadamente bajo en comparaci\u00f3n con el n\u00famero de fol\u00edculos desarrollados. Haas et al. estudiaron a pacientes con un bajo rendimiento ovocitario previo en relaci\u00f3n con el n\u00famero de fol\u00edculos preovulatorios y reportaron una mejor recuperaci\u00f3n de ovocitos tras la administraci\u00f3n combinada de agonistas de GnRH y hCG. Esto plantea la posibilidad de que la estrategia de inducci\u00f3n influya no solo en la maduraci\u00f3n nuclear, sino tambi\u00e9n en la expansi\u00f3n del c\u00famulo y en los procesos biol\u00f3gicos que permiten que el complejo c\u00famulo-ovocito se desprenda adecuadamente de la pared folicular.\n<\/p>\n\n\n\n \n Los ensayos aleatorizados tambi\u00e9n han aportado evidencia que respalda esta afirmaci\u00f3n. En un estudio controlado aleatorizado doble ciego publicado en Human Reproduction en 2020, Haas y sus colegas compararon la administraci\u00f3n de hCG sola con la combinaci\u00f3n de agonista de GnRH y hCG. El n\u00famero promedio de ovocitos MII maduros aument\u00f3 de 8,6 con hCG sola a 10,3 con la doble estimulaci\u00f3n, y el grupo de doble estimulaci\u00f3n tambi\u00e9n produjo m\u00e1s ovocitos recuperados, ovocitos fertilizados, blastocistos y blastocistos de alta calidad.\n<\/p>\n\n\n\n \n Un ensayo controlado aleatorio independiente realizado en 2020 por Ali et al. en pacientes con respuesta normal sometidas a ciclos de ICSI con antagonistas tambi\u00e9n inform\u00f3 de un n\u00famero significativamente mayor de ovocitos recuperados y ovocitos MII con doble activaci\u00f3n, aunque las tasas de implantaci\u00f3n en ciclo fresco, embarazo cl\u00ednico y nacimientos vivos no fueron significativamente diferentes entre los grupos.\n<\/p>\n\n\n\n \n La evidencia se vuelve particularmente convincente cuando examinamos espec\u00edficamente a pacientes con una alta tasa previa de ovocitos inmaduros. En un ensayo controlado aleatorizado publicado por Yan et al. en 2023, mujeres menores de 40 a\u00f1os que hab\u00edan experimentado m\u00e1s de 501 TP3T de ovocitos inmaduros en su ciclo anterior fueron asignadas aleatoriamente a hCG convencional o doble desencadenamiento. La tasa de maduraci\u00f3n de ovocitos aument\u00f3 de 55,51 TP3T con hCG sola a 84,01 TP3T con la estrategia de doble desencadenamiento, a pesar de que no hubo una diferencia significativa en el n\u00famero total de ovocitos recuperados. El estudio tambi\u00e9n report\u00f3 tasas acumuladas m\u00e1s altas de embarazo y nacimientos vivos en el grupo de doble desencadenamiento. \n<\/p>\n\n\n\n \n Tambi\u00e9n existen evidencias relevantes espec\u00edficamente para pacientes mayores con reserva ov\u00e1rica disminuida. Chern et al. examinaron 384 ciclos que cumpl\u00edan los criterios del grupo 4 de POSEIDON. Las pacientes que recibieron una doble estimulaci\u00f3n tuvieron un n\u00famero significativamente mayor de ovocitos recuperados, ovocitos MII, ovocitos fertilizados y embriones que las pacientes que recibieron solo hCG. Sin embargo, es importante destacar que se trat\u00f3 de un estudio de cohorte retrospectivo y no de un ensayo aleatorizado, por lo que los hallazgos demuestran una asociaci\u00f3n, en lugar de probar que la estrategia de estimulaci\u00f3n en s\u00ed misma produjo todas estas diferencias.\n<\/p>\n\n\n\n \n En conjunto, la literatura sugiere que la doble estimulaci\u00f3n ov\u00e1rica puede mejorar el n\u00famero de ovocitos obtenidos y\/o el n\u00famero de ovocitos MII en algunas poblaciones, con una justificaci\u00f3n cl\u00ednica quiz\u00e1s m\u00e1s clara en pacientes que ya han demostrado una proporci\u00f3n inesperadamente alta de ovocitos inmaduros. Sin embargo, esto no demuestra que la doble estimulaci\u00f3n sea universalmente superior para todas las pacientes de FIV.\n<\/p>\n\n\n\n \n Y es precisamente por eso que no utilizamos un disparador doble autom\u00e1ticamente en cada ciclo de tratamiento.\n<\/p>\n\n\n\n \n Para muchas pacientes, la inducci\u00f3n convencional con hCG ya produce una excelente tasa de ovulaci\u00f3n intermedia. A\u00f1adir otro medicamento cuando la estrategia actual funciona correctamente puede aportar poco beneficio adicional. M\u00e1s importante a\u00fan, la elecci\u00f3n del desencadenante tambi\u00e9n tiene implicaciones para el riesgo de s\u00edndrome de hiperestimulaci\u00f3n ov\u00e1rica (SHO). Una de las principales ventajas de la inducci\u00f3n con agonistas de GnRH \u00fanicamente en pacientes con alta respuesta es la marcada reducci\u00f3n del riesgo de SHO en comparaci\u00f3n con la exposici\u00f3n a hCG. Reintroducir la hCG como parte de una inducci\u00f3n dual modifica ese perfil de seguridad.\n<\/p>\n\n\n\n \n Por lo tanto, una paciente con reserva ov\u00e1rica disminuida y cuatro fol\u00edculos en desarrollo presenta una situaci\u00f3n cl\u00ednica muy diferente a la de una paciente joven con 25 fol\u00edculos en desarrollo y un nivel elevado de estradiol. El desencadenante \u00f3ptimo para una no es necesariamente el \u00f3ptimo para la otra.\n<\/p>\n\n\n\n \n En definitiva, la madurez del ovocito depende de mucho m\u00e1s que la propia medicaci\u00f3n inductora. La sincronizaci\u00f3n folicular, la exposici\u00f3n a las gonadotropinas, la actividad de la LH, el patr\u00f3n de crecimiento folicular, los niveles hormonales, el tama\u00f1o folicular en el momento de la inducci\u00f3n y el intervalo entre la inducci\u00f3n y la extracci\u00f3n contribuyen al resultado final.\n<\/p>\n\n\n\n \n Por lo tanto, el objetivo no debe ser utilizar la mayor cantidad de medicamentos posible, sino recuperar el mayor n\u00famero razonable de ovocitos maduros y con capacidad de desarrollo del conjunto de fol\u00edculos que la paciente ha producido. Para muchas pacientes, un desencadenante convencional logra esto perfectamente. Para otras, en particular aquellas que han demostrado previamente una discrepancia entre el desarrollo folicular y la recuperaci\u00f3n de ovocitos, o una proporci\u00f3n inesperadamente alta de ovocitos inmaduros, la combinaci\u00f3n de una actividad sostenida de hCG con el pico end\u00f3geno de LH y FSH generado por un agonista de GnRH proporciona una estrategia fisiol\u00f3gicamente plausible y cada vez m\u00e1s respaldada por la evidencia para mejorar la maduraci\u00f3n final de los ovocitos.\n<\/p>\n\n\n\n \n Hospital Quir\u00fargico y de Investigaci\u00f3n Elite\n<\/p>\n\n\n\n Referencias<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n <\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":" One of the most important moments in an IVF cycle occurs approximately 36 hours before egg retrieval. By this stage, ovarian stimulation has already encouraged a group of follicles to grow. However, having follicles of an appropriate size does not necessarily mean that the oocytes inside them are mature. The final transition of the oocyte […]<\/p>","protected":false},"author":2,"featured_media":22186,"comment_status":"open","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[54],"tags":[],"class_list":["post-22185","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-infertility-treatment"],"yoast_head":"\n
Dr. Ahmet Ozyigit, MD<\/strong>
M\u00e1ster en Embriolog\u00eda Cl\u00ednica, Diploma de Posgrado en Endocrinolog\u00eda, FAAMM, ABAARM<\/em><\/p>\n\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n\n\n\n
<\/li>\n<\/ol>\n\n\n\n