\n Einer der wichtigsten Momente in einem IVF-Zyklus findet etwa 36 Stunden vor der Eizellentnahme statt. Zu diesem Zeitpunkt hat die Stimulation der Eierst\u00f6cke bereits das Wachstum einiger Follikel angeregt. Das Vorhandensein von Follikeln in geeigneter Gr\u00f6\u00dfe bedeutet jedoch nicht zwangsl\u00e4ufig, dass die darin enthaltenen Eizellen reif sind. Der \u00dcbergang der Eizelle in die Metaphase II (MII), das Stadium, in dem sie normalerweise durch ICSI befruchtet werden kann, h\u00e4ngt ma\u00dfgeblich von den hormonellen Ereignissen ab, die durch die Ausl\u00f6sespritze initiiert werden.\n<\/p>\n\n\n\n
\n Bei den meisten Patientinnen ist eine konventionelle Ausl\u00f6sung des Eisprungs sehr erfolgreich. Bei ausgew\u00e4hlten Patientinnen, insbesondere wenn eine vorherige Behandlung einen unerwartet hohen Anteil unreifer Eizellen ergeben hat, kann jedoch ein anderes Verfahren, die sogenannte duale Ausl\u00f6sung, in Betracht gezogen werden.\n<\/p>\n\n\n\n
\n Anstatt sich auf einen einzigen Signalweg zu verlassen, kombiniert ein dualer Trigger humanes Choriongonadotropin (hCG) mit einem GnRH-Agonisten. Mit dieser Strategie wollen wir untersuchen, ob wir den Anteil der gewonnenen Oozyten erh\u00f6hen k\u00f6nnen, die die finale Kernreifung erfolgreich abschlie\u00dfen und das MII-Stadium erreichen.\n<\/p>\n\n\n\n
Was geschieht eigentlich nach dem Ausl\u00f6ser?<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Im nat\u00fcrlichen Menstruationszyklus erfolgt die endg\u00fcltige Eizellreifung als Reaktion auf den Gonadotropinanstieg in der Zyklusmitte. Obwohl der LH-Anstieg die gr\u00f6\u00dfte Aufmerksamkeit erh\u00e4lt, findet auch ein schw\u00e4cherer FSH-Anstieg statt. Diese Hormonsignale initiieren eine Reihe von Ereignissen im Follikel, darunter die Expansion des Cumulus fibrosus, den Abbau des Keimbl\u00e4schens, die Wiederaufnahme der Meiose und den \u00dcbergang der Eizelle in die Metaphase II.\n<\/p>\n\n\n\n \n Die traditionelle IVF-Ausl\u00f6sung erfolgt mittels hCG, da hCG an den LH\/hCG-Rezeptor bindet und ein starkes und relativ lang anhaltendes LH-\u00e4hnliches Signal erzeugt. Dieses Verfahren wird seit Jahrzehnten erfolgreich angewendet.\n<\/p>\n\n\n\n \n Die Ausl\u00f6sung des Eisprungs mit einem GnRH-Agonisten erfolgt anders. Bei einem IVF-Zyklus mit einem GnRH-Antagonisten bewirkt die Gabe eines GnRH-Agonisten eine kurze endogene Freisetzung von LH und FSH durch die Hypophyse der Patientin. Das Hormonmuster \u00e4hnelt daher dem physiologischen Gonadotropinanstieg in der Zyklusmitte st\u00e4rker als hCG allein.\n<\/p>\n\n\n\n \n Der zus\u00e4tzliche FSH-Anstieg k\u00f6nnte von besonderer Bedeutung sein. Obwohl FSH prim\u00e4r mit der Rekrutierung und dem Wachstum von Follikeln w\u00e4hrend der ovariellen Stimulation in Verbindung gebracht wird, endet seine physiologische Rolle nicht zwangsl\u00e4ufig mit dem Erreichen des Follikelwachstums. Der periovulatorische FSH-Anstieg scheint an Prozessen beteiligt zu sein, die mit der finalen Follikelreifung einhergehen, darunter die Cumulus-Expansion und die Expression von LH-Rezeptoren in den Granulosazellen.\n<\/p>\n\n\n\n \n Dies liefert einen Teil der biologischen Begr\u00fcndung f\u00fcr die duale Ausl\u00f6sung. Mit hCG allein erreichen wir eine starke und anhaltende Stimulation der LH\/hCG-Rezeptoren, jedoch nicht den endogenen FSH-Anstieg. Die zus\u00e4tzliche Gabe eines GnRH-Agonisten erm\u00f6glicht der Hypophyse die Freisetzung von LH und FSH, w\u00e4hrend das gleichzeitig verabreichte hCG eine l\u00e4nger anhaltende Stimulation der LH\/hCG-Rezeptoren bewirkt.\n<\/p>\n\n\n\n \n Mit anderen Worten: Die beiden Medikamente erzeugen unterschiedliche, aber potenziell komplement\u00e4re endokrine Signale.\n<\/p>\n\n\n\n Die Bedeutung des Trigger-Timings<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Selbst die ausgefeilteste Ausl\u00f6sestrategie kann einen ung\u00fcnstigen Zeitpunkt nicht ausgleichen. W\u00e4hrend der ovariellen Stimulation wachsen die Follikel nicht alle gleich schnell. Zum Zeitpunkt der Ausl\u00f6sung enth\u00e4lt der Eierstock normalerweise eine Verteilung von gr\u00f6\u00dferen, mittelgro\u00dfen und kleineren Follikeln. Ziel ist es daher nicht unbedingt, zu warten, bis jeder Follikel einen bestimmten Durchmesser erreicht hat, sondern den Zeitpunkt zu bestimmen, an dem die gesamte Follikelgruppe die gr\u00f6\u00dfte Wahrscheinlichkeit hat, reife Eizellen zu produzieren.\n<\/p>\n\n\n\n \n Wird der Eisprung zu fr\u00fch ausgel\u00f6st, haben m\u00f6glicherweise mehr Eizellen nicht die notwendige Entwicklungskompetenz erlangt, um vollst\u00e4ndig auszureifen. Wird der Eisprung zu sp\u00e4t ausgel\u00f6st, k\u00f6nnen einige der reifen Follikel \u00fcberreif werden, vorzeitig luteinisieren oder gelegentlich vor der Eizellentnahme ovulieren.\n<\/p>\n\n\n\n \n Aus diesem Grund sollte der Ausl\u00f6sezeitpunkt nicht allein anhand eines einzelnen Follikels bestimmt werden. Wir beurteilen die Verteilung der Follikelgr\u00f6\u00dfen, die Anzahl der Follikel, das Hormonprofil, die ovarielle Reserve, das Ansprechen auf fr\u00fchere IVF-Behandlungen und das Alter der Patientin.\n<\/p>\n\n\n\n \n In unserer Praxis streben wir in der Regel an, dass die Mehrheit der klinisch relevanten Follikel zum Zeitpunkt der Ausl\u00f6sung des Eisprungs einen Durchmesser von etwa 16\u201321 mm aufweist. Die Eizellentnahme erfolgt dann etwa 35\u201336 Stunden sp\u00e4ter. Es gibt jedoch Situationen, in denen wir den Eisprung bewusst etwas fr\u00fcher ausl\u00f6sen. Bei \u00e4lteren Patientinnen, insbesondere bei Bedenken hinsichtlich einer vorzeitigen Luteinisierung oder wenn vorherige Zyklen darauf hindeuten, dass das Abwarten, bis die gr\u00f6\u00dften Follikel die \u00fcbliche Ausl\u00f6segr\u00f6\u00dfe erreichen, die \u00fcbrigen Follikel beeintr\u00e4chtigen k\u00f6nnte, erw\u00e4gen wir die Ausl\u00f6sung, sobald ein gr\u00f6\u00dferer Anteil der Follikel einen Durchmesser von etwa 14\u201318 mm aufweist. Dies ist eine individuelle klinische Strategie und keine allgemeing\u00fcltige Regel f\u00fcr die Follikelgr\u00f6\u00dfe.\n<\/p>\n\n\n\n \n Das Alter bringt eine weitere Komplexit\u00e4tsebene mit sich. Die Alterung beeintr\u00e4chtigt prim\u00e4r die Kompetenz der Oozyten und die chromosomale Integrit\u00e4t, und eine doppelte Ausl\u00f6sung kann altersbedingte Aneuploidie nicht r\u00fcckg\u00e4ngig machen. Dennoch k\u00f6nnen auch Anomalien der Oozytenreifung auftreten, und einige Studien deuten darauf hin, dass die Unreife der Oozyten in fortgeschrittenem reproduktiven Alter st\u00e4rker in den Vordergrund r\u00fcckt. Dies bedeutet nicht, dass jede \u00e4ltere Patientin ein Problem mit der Oozytenreifung hat, aber wenn relativ wenige Oozyten zur Verf\u00fcgung stehen, gewinnt die Optimierung der Wahrscheinlichkeit, dass jede gewonnene Oozyte das Metaphase-II-Stadium erreicht, zunehmend an Bedeutung.\n<\/p>\n\n\n\n Dual-Trigger-Strategie<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Wenn wir uns f\u00fcr eine duale Ausl\u00f6sung des Eisprungs entscheiden, verwenden wir \u00fcblicherweise folgende Kombination: Decapeptyl (Triptorelin) 0,2 mg + Ovitrelle (Choriogonadotropin alfa) 250 Mikrogramm, verabreicht nach dem festgelegten Ausl\u00f6seschema. Die Dosierung ist nicht festgelegt, sondern kann je nach Anzahl der Follikel und der IVF-Vorgeschichte der Patientin angepasst werden. Die oben genannten Werte dienen lediglich der Veranschaulichung einer typischen dualen Ausl\u00f6sestrategie.\n<\/p>\n\n\n\n \n Ovitrelle liefert rekombinante hCG-Aktivit\u00e4t und bewirkt dadurch eine anhaltende Stimulation des LH\/hCG-Rezeptors. Decapeptyl ist ein GnRH-Agonist. Bei Anwendung in einem Antagonistenzyklus stimuliert es die Hypophyse zur Aussch\u00fcttung eines endogenen LH-Anstiegs, begleitet von einem FSH-Anstieg. Ziel ist es somit, die anhaltende LH-\u00e4hnliche Wirkung von hCG mit dem durch den GnRH-Agonisten hervorgerufenen endogenen LH- und FSH-Anstieg zu kombinieren.\n<\/p>\n\n\n\n \n Diese Strategie kann besonders interessant sein, wenn ein vorangegangener IVF-Zyklus eine Diskrepanz zwischen der Follikelentwicklung und dem endg\u00fcltigen Laborergebnis gezeigt hat. Beispielsweise kann eine Patientin eine scheinbar zufriedenstellende Anzahl an reifen Follikeln entwickeln, aber es werden deutlich weniger Eizellen gewonnen als erwartet. Alternativ kann eine angemessene Anzahl an Eizellen gewonnen werden, aber ein unerwartet gro\u00dfer Anteil verbleibt im Keimbl\u00e4schenstadium (GV) oder in der Metaphase I (MI), anstatt in die Metaphase II (MII) \u00fcberzugehen.\n<\/p>\n\n\n\n \n Das Verhalten im vorherigen Zyklus ist daher \u00e4u\u00dferst aufschlussreich. Produzieren zehn altersgerecht entwickelte Follikel acht Eizellen, sind aber nur drei oder vier reif, so behebt eine einfache Erh\u00f6hung der Gonadotropin-Dosis im n\u00e4chsten Zyklus das zugrundeliegende Problem m\u00f6glicherweise nicht. Die Ursache k\u00f6nnte teilweise im finalen Reifungsprozess und nicht in der Follikelrekrutierung liegen. An diesem Punkt erscheint eine Anpassung der Ausl\u00f6sestrategie biologisch sinnvoll.\n<\/p>\n\n\n\n \n Gleichzeitig sollte die duale Triggerung nicht mit einer Behandlung altersbedingter Eizellqualit\u00e4tsst\u00f6rungen verwechselt werden. Sie kann weder meiotische Chromosomenfehler korrigieren noch eine aneuploide Eizelle in eine euploide umwandeln. Vielmehr besteht das Ziel darin, die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, dass Eizellen, die zur Reifung f\u00e4hig sind, ein geeignetes abschlie\u00dfendes Reifungssignal erhalten.\n<\/p>\n\n\n\n Was klinische Studien zeigen<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n \n Mehrere klinische Studien belegen die Wirksamkeit dieser Strategie, insbesondere bei Patientinnen mit zuvor suboptimaler Eizellreifung. Eine der klinisch relevantesten Studien wurde 2014 von Griffin et al. in der Fachzeitschrift \u201eFertility and Sterility\u201c ver\u00f6ffentlicht. Die Forscher untersuchten Patientinnen, bei denen nach konventioneller Ausl\u00f6sung des Eisprungs mehr als 251 unreife Eizellen (TP3T) gewonnen worden waren. Erhielten diese Patientinnen anschlie\u00dfend eine kombinierte Ausl\u00f6sung mit einem GnRH-Agonisten und hCG, stieg der Mediananteil reifer Eizellen von 38,51 TP3T auf 75,01 TP3T. Nach Ber\u00fccksichtigung potenzieller St\u00f6rfaktoren war die doppelte Ausl\u00f6sung mit einer etwa 2,5-fach h\u00f6heren Wahrscheinlichkeit f\u00fcr die Gewinnung einer reifen Eizelle verbunden. Diese Studie ist besonders interessant, da sie sich auf Frauen mit bereits bestehenden Reifungsproblemen konzentrierte und die doppelte Ausl\u00f6sung nicht wahllos bei einer unselektierten IVF-Population anwandte.\n<\/p>\n\n\n\n \n \u00c4hnliche Ergebnisse berichteten Zilberberg et al., die Patientinnen mit einem zuvor niedrigen Anteil reifer Oozyten untersuchten. Die kombinierte Ausl\u00f6sung des Eisprungs mit GnRH-Agonisten und hCG f\u00fchrte zu einer Verbesserung der Anzahl von MII-Oozyten und anderer embryologischer Parameter. Diese Beobachtungen trugen dazu bei, das Konzept der dualen Ausl\u00f6sung als m\u00f6gliche Strategie f\u00fcr einen erkennbaren Ph\u00e4notyp mit eingeschr\u00e4nkter Oozytenreifung zu etablieren, anstatt es lediglich als zus\u00e4tzliches Medikament f\u00fcr alle Patientinnen zu betrachten.\n<\/p>\n\n\n\n \n Eine weitere klinisch interessante Situation liegt vor, wenn die Anzahl der gewonnenen Oozyten im Vergleich zur Anzahl der entwickelten Follikel unerwartet niedrig ist. Haas et al. untersuchten Patientinnen mit einer zuvor niedrigen Oozytenausbeute im Verh\u00e4ltnis zur Anzahl der pr\u00e4ovulatorischen Follikel und berichteten \u00fcber eine verbesserte Oozytenausbeute nach kombinierter Ausl\u00f6sung des Eisprungs mit einem GnRH-Agonisten und hCG. Dies legt die Vermutung nahe, dass die Ausl\u00f6sestrategie nicht nur die Kernreifung, sondern auch die Cumulus-Expansion und die biologischen Prozesse beeinflusst, die eine ad\u00e4quate Abl\u00f6sung des Cumulus-Oozyten-Komplexes von der Follikelwand erm\u00f6glichen.\n<\/p>\n\n\n\n \n Auch randomisierte Studien lieferten unterst\u00fctzende Belege. In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie, die 2020 in Human Reproduction ver\u00f6ffentlicht wurde, verglichen Haas et al. die alleinige Gabe von hCG mit der kombinierten Ausl\u00f6sung des Eisprungs mittels GnRH-Agonist und hCG. Die durchschnittliche Anzahl reifer MII-Oozyten stieg von 8,6 bei alleiniger hCG-Gabe auf 10,3 bei kombinierter Ausl\u00f6sung. In der Gruppe mit kombinierter Ausl\u00f6sung wurden zudem mehr Oozyten gewonnen, befruchtet, Blastozysten ausgebildet und Blastozysten von h\u00f6chster Qualit\u00e4t produziert.\n<\/p>\n\n\n\n \n Eine separate randomisierte kontrollierte Studie von Ali et al. aus dem Jahr 2020 an Patientinnen mit normaler ovarieller Reaktion, die sich Antagonisten-ICSI-Zyklen unterzogen, berichtete ebenfalls von einer signifikant h\u00f6heren Anzahl gewonnener Oozyten und MII-Oozyten bei doppelter Ausl\u00f6sung, obwohl die Raten f\u00fcr die Implantation im Frischzyklus, die klinische Schwangerschaft und die Lebendgeburten zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich waren.\n<\/p>\n\n\n\n \n Die Evidenz wird besonders \u00fcberzeugend, wenn man Patientinnen mit einer zuvor hohen Rate unreifer Eizellen untersucht. In einer randomisierten, kontrollierten Studie von Yan et al. aus dem Jahr 2023 wurden Frauen unter 40 Jahren, bei denen im vorherigen Zyklus mehr als 501 unreife Eizellen (TP3T) gewonnen wurden, randomisiert entweder mit konventionellem hCG oder mit dualer Ausl\u00f6sung des Eisprungs behandelt. Die Eizellreifungsrate stieg von 55,51 TP3T mit alleiniger hCG-Gabe auf 84,01 TP3T mit der dualen Ausl\u00f6sung, obwohl die Gesamtzahl der gewonnenen Eizellen keinen signifikanten Unterschied aufwies. Die Studie berichtete zudem \u00fcber h\u00f6here kumulative Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten in der Gruppe mit dualer Ausl\u00f6sung. \n<\/p>\n\n\n\n \n Es gibt auch Belege speziell f\u00fcr \u00e4ltere Patientinnen mit eingeschr\u00e4nkter ovarieller Reserve. Chern et al. untersuchten 384 Zyklen, die die Kriterien der POSEIDON-Gruppe 4 erf\u00fcllten. Patientinnen, die eine duale Ausl\u00f6sung erhielten, wiesen signifikant h\u00f6here Zahlen an gewonnenen Oozyten, MII-Oozyten, befruchteten Oozyten und Embryonen auf als Patientinnen, die nur hCG erhielten. Wichtig ist jedoch, dass es sich hierbei um eine retrospektive Kohortenstudie und nicht um eine randomisierte Studie handelte. Die Ergebnisse zeigen daher einen Zusammenhang auf, beweisen aber nicht, dass die Ausl\u00f6sestrategie allein f\u00fcr all diese Unterschiede verantwortlich ist.\n<\/p>\n\n\n\n \n Zusammenfassend l\u00e4sst die Literatur vermuten, dass die doppelte Ausl\u00f6sung des Eisprungs die Eizellenausbeute und\/oder die Anzahl der MII-Eizellen in bestimmten Patientengruppen verbessern kann. Die \u00fcberzeugendste klinische Begr\u00fcndung hierf\u00fcr findet sich wohl bei Patientinnen, bei denen bereits ein unerwartet hoher Anteil unreifer Eizellen festgestellt wurde. Es l\u00e4sst sich jedoch nicht belegen, dass die doppelte Ausl\u00f6sung f\u00fcr jede IVF-Patientin generell \u00fcberlegen ist.\n<\/p>\n\n\n\n \n Und genau deshalb verwenden wir nicht automatisch in jedem Behandlungszyklus einen doppelten Ausl\u00f6ser.\n<\/p>\n\n\n\n \n Bei vielen Patientinnen f\u00fchrt die konventionelle hCG-Ausl\u00f6sung bereits zu einer sehr guten MII-Rate. Die zus\u00e4tzliche Gabe eines weiteren Medikaments, wenn die bestehende Strategie zufriedenstellend funktioniert, bietet m\u00f6glicherweise nur geringen Nutzen. Wichtiger noch: Die Wahl des Ausl\u00f6sers hat auch Auswirkungen auf das OHSS-Risiko. Einer der gr\u00f6\u00dften Vorteile einer alleinigen GnRH-Agonisten-Ausl\u00f6sung bei Patientinnen mit starker ovarieller Reserve ist die deutliche Reduktion des OHSS-Risikos im Vergleich zur hCG-Exposition. Die Wiedereinf\u00fchrung von hCG im Rahmen einer dualen Ausl\u00f6sung ver\u00e4ndert dieses Sicherheitsprofil.\n<\/p>\n\n\n\n \n Eine Patientin mit verminderter ovarieller Reserve und vier reifenden Follikeln stellt daher eine ganz andere klinische Situation dar als eine junge Patientin mit 25 reifenden Follikeln und einem hohen \u00d6stradiolspiegel. Der optimale Ausl\u00f6ser f\u00fcr die eine Patientin ist nicht zwangsl\u00e4ufig auch f\u00fcr die andere optimal.\n<\/p>\n\n\n\n \n Letztendlich h\u00e4ngt die Eizellreifung von weit mehr ab als nur vom Ausl\u00f6semedikament selbst. Follikelsynchronisation, Gonadotropinexposition, LH-Aktivit\u00e4t, Follikelwachstumsmuster, Hormonspiegel, Follikelgr\u00f6\u00dfe zum Zeitpunkt der Ausl\u00f6sung und das Intervall zwischen Ausl\u00f6sung und Eizellentnahme tragen alle zum Endergebnis bei.\n<\/p>\n\n\n\n \n Ziel sollte daher nicht der Einsatz m\u00f6glichst vieler Medikamente sein, sondern die Gewinnung einer gr\u00f6\u00dftm\u00f6glichen Anzahl entwicklungsf\u00e4higer, reifer Eizellen aus dem Follikeljahrgang der Patientin. Bei vielen Patientinnen ist dies mit einer konventionellen Ausl\u00f6sung des Eisprungs bestens m\u00f6glich. Bei anderen, insbesondere bei solchen, bei denen zuvor eine Diskrepanz zwischen Follikelentwicklung und Eizellentnahme oder ein unerwartet hoher Anteil unreifer Eizellen festgestellt wurde, bietet die Kombination einer anhaltenden hCG-Wirkung mit dem durch einen GnRH-Agonisten ausgel\u00f6sten endogenen LH- und FSH-Anstieg eine physiologisch plausible und zunehmend durch Evidenz gest\u00fctzte Strategie zur Verbesserung der finalen Eizellreifung.\n<\/p>\n\n\n\n \n Elite-Forschungs- und Chirurgiekrankenhaus\n<\/p>\n\n\n\n Verweise<\/strong>\n<\/p>\n\n\n\n <\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":" One of the most important moments in an IVF cycle occurs approximately 36 hours before egg retrieval. By this stage, ovarian stimulation has already encouraged a group of follicles to grow. However, having follicles of an appropriate size does not necessarily mean that the oocytes inside them are mature. 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Dr. Ahmet Ozyigit, MD<\/strong>
MSc Klinische Embryologie, PgDip Endokrinologie, FAAMM, ABAARM<\/em><\/p>\n\n\n\n\n
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